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當制藥行業的模式轉向外包生產和供應鏈運營，CGMP 不合規時誰來負責？監管機構會對哪些實體采取執法行動，包括 483 和警告信？美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）生產質量辦公室（OMQ）合規辦公室（OC）主任 Francis Godwin 以及他的同事在 2024 PDA/FDA 聯合監管會議上回答了這些問題。

Godwin 引用了 1978 年 GMP 的起草說明，其中一段話指出“除非藥品的生產、加工、包裝和保存方法以及為此使用的設施和控制符合現行 GMP，否則藥品將被視為摻雜。”另一段話指出，摻雜條款適用于“批發商、零售商、藥房和醫院以及生產商。”

關于非生產性供應鏈參與者，他屆時指出，一旦藥品或器械進入分銷鏈（例如運輸或貯存在倉庫中），就可能暴露在會導致其摻雜的條件下。舉例來說，Godwin 提到 2023 年 5 月份 FDA 發布的一份通知，“Family Dollar 正在啟動對某些非處方藥產品的自愿召回，因為這些產品的貯存溫度不符合標簽溫度要求。”

他表示，“可以想象成，你在網上訂購了郵寄到家的巧克力。如果這些巧克力在盛夏時節被貯存在密西西比州或阿拉巴馬州（美國南部州，夏季炎熱）的倉庫中，那么這些巧克力到貨時看起來就和你想象的不一樣了。同樣的原則也適用于供應鏈中的藥品，并且 CGMP 適用于這些情況。”

雖然 FDA 不會對非生產性實體進行例行監督檢查，但如果 FDA 有理由相信可能存在影響產品質量的問題，則必須對其進行有因檢查。

誰對產品質量負有最終責任？

Godwin 表示，CGMP 合同商是其客戶的延伸。“如果企業將 CGMP 活動外包，企業需要確保合同商符合其所做工作的適用 CGMP。這是我們在相當多的警告信中使用的語言：‘FDA 了解制藥商使用獨立合同商。FDA 將合同商視為制藥商的延伸，無論制藥商簽訂何種協議，都要對藥品的質量負責。’”

FDA 是否也要求合同設施承擔責任？

CDER 合規辦公室主任 Jill Furman 表示，“當我們遇到合同生產商和多個參與者參與的情況時，有時會出現關于誰對藥品質量負責的問題。是代表制藥商執行生產操作的合同生產組織？還是分銷商，還是貼標商？還是 FDA？”

“FDA 的作用是對受監管行業進行適當的監督，但最終遵守法律是供應鏈中各方的責任。參與藥品生產的每一方都有責任確保其執行的生產活動符合 CGMP。我們正在關注整個供應鏈。當分銷商在美國分銷摻雜產品時，我們也酌情要求分銷商承擔責任。”

她指出，FDA 警告信中提到分銷商未能制定足夠的程序來確保產品符合質量屬性，也未能制定足夠的供應商資格確認程序。“這里的重點是，無論在供應鏈中處在哪個位置，了解你與其它參與方的關系以及與你合作的人都很重要。我鼓勵大家仔細閱讀 FDA 關于藥品合同生產安排的指南。”

Furman 提供了近期警告信中各供應鏈參與者被追究責任的例子，并進行了點評。

FDA 最近向一家一次性眼科注射液合同商發出了一封警告信，信中指出，“作為合同設施，無論與申請申辦人和產品所有者簽訂了何種協議，你都要對所生產藥品的質量負責”。

她還提到“2024 年份發送給眼科藥物分銷商的警告信摘錄。值得注意的是，這些警告信中包含了兩項與州際貿易中的收貨和交付以及將摻雜藥品引入州際貿易有關的違禁行為指控。就第一家分銷商而言，該公司未能制定足夠的程序來確保其分銷的眼科藥品符合適當的質量屬性，也未能制定足夠的供應商資格確認程序。”

她表示，“還有一點需要注意，我們在幾封警告信中提到了延遲召回。下面這一封是 7 月份發送給眼科藥物分銷商和生產商的警告信的摘錄，特別指出分銷商延遲召回摻雜藥品。”

制藥商和合同商之間的關系就像婚姻關系，質量協議就是婚前協議

Godwin 就申辦人和合同商之間的關系打了個比方，就像婚姻。“如果你是申辦人，合同生產指南會討論申請領域之外的產品所有者。當你選擇合同生產商時，在 FDA 看來你就是在和他們結婚。雖然法律并不要求簽訂質量協議，但 FDA 強烈建議明確誰負責什么。”他解釋指出，“發布該指南的原因之一是，FDA 發現很多申辦人、產品所有人和合同商，他們沒有明確說明誰負責什么或誰進行檢查，而且雙方都沒有做需要做的事情。”

當 FDA 發現此類漏洞時，Godwin 強調，我們不會只斥責一方，我們會斥責雙方。“我們實際上已經召開了多次會議，我們把申辦人和合同生產商叫來，說‘這種關系是有害的。你們沒有這樣做。你們需要解決這個問題。’”

他指出，在選擇 CMO 時，財務影響、采購、供應和其它考慮因素都會發揮作用。“但在質量方面，你需要確保你感到舒適，你的質量部門實際上可以互動并協同運作。所以不要讓財務人員試圖說，‘哦，這是最便宜的制造商。這是最低的出價。讓我們和他們一起努力。’因為如果出現質量問題，你最終可能會付出代價。”

FDA 藥品質量運營合規部門主任 Ronda Loyd-Jones 繼續類比，她將質量協議比作婚前協議，“概述你們之間的關系，制藥商和合同商為這種關系帶來什么，責任是什么，以及從中獲得什么。”

總而言之，產品質量的責任由供應鏈中的所有參與者共同承擔，每個參與者都有法律義務防止或減輕供應鏈中任何地方可能影響患者的問題，因為患者期望并應該得到最高質量的產品。因此，這些實體中的每一方都受到 FDA 的監管和執法行動的約束。