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近日，吉利德宣布已終止與韓國生物技術公司Yuhan就兩種MASH療法的合作和許可協議，此舉經雙方共同同意。 

據了解，MASH的發生與脂肪酸積累、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞等都有關系，但最關鍵的致病途徑仍不明確。自20世紀80年代MASH被首次命名并提出以來，相關領域臨床新藥研發就成為一座全球制藥企業都難以翻越的大山。

2023年以來，諾華、強生、BMS等制藥巨頭都先后退出了MASH相關領域的新藥研發。作為長年深耕MASH新藥研發的MNC，吉利德此次終止合作，無疑讓MASH新藥研發領域的陰霾變得愈發濃重。但也有業內人士認為，正是這40多年來的失敗案例，才為MASH領域的突破提供了基礎。

2024年3月，Madrigal開發的口服小分子THR-β藥物Rezdiffra （活性成分為resmetirom）獲得FDA批準上市，打破了MASH患者無藥可用的僵局，被業內視為MASH新藥研發的轉折點。在此前提下，不斷受挫卻始終未曾放棄的吉利德，能否借此號角迎來MASH領域的厚積薄發？

吉利德一直致力于MASH新藥的研發，通過搭建管線和合作等方式進一步推進研究MASH創新療法，尤其是為有著巨大未被滿足的需求的進展性肝纖維化患者研發創新療法。

2019年1月，吉利德科學和韓國Yuhan公司兩家公司已經簽訂了一項許可和合作協議，將共同開發用于治療MASH所致的晚期纖維化的新治療方案。

根據這項協議，吉利德將獲得全球開發和商業化新型靶標并未披露的小分子的權利；在韓國，Yuhan仍將保留某些特定產品的商業化權利。Yuhan和吉利德將聯合開展臨床前研究，吉利德將負責全球臨床開發。

在最終候選藥物選擇階段，臨床前數據不足或是最終難以說服吉利德留下相應權利的原因。本次合作終止后，意味著吉利德失去了2019年簽訂該協議時支付的1500萬美元首付款，盡管此舉也將避免其支付協議中與里程碑相關的7.7億美元。

事實上，這并非吉利德首次在MASH領域研發陷入低谷。2019年，吉利德宣布其MASH藥物ASK1抑制劑selonsertib在兩項MASH試驗中相繼失敗。2019年2月，該藥物用于MASH誘發代償期肝硬化患者治療的臨床三期（STELLAR-4）試驗錯過治療終點；同年4月，另一項三期研究的頂線數據也遺憾未能達到預先指定的主要終點。

盡管如此，吉利德并沒有完全放棄肝臟領域的開發，在擴充NASH管線方面一直在不停地“買買買”，先后通過收購Phenex、Nimbus Therapeutics、Scholar Rock等標的擴充公司的MASH管線，而后還與AI企業強強聯合實現跨界創新。

目前，仍在吉利德臨床管線中列出的唯一MASH項目是諾和諾德的司美格魯肽與cilofexor和firsocostat的組合，相關產品權益分別是吉利德從Phenex Pharmaceuticals和Nimbus Therapeutics許可獲得的。

此外，2024年年初，吉利德支付了43億美元收購CymaBay Therapeutics，為的就是后者開發的原發性膽汁性膽管炎藥物seladelpar。據悉，這家生物技術公司此前一直在MASH中探索seladelpar的臨床治療潛力，直到2019年的試驗失敗。

業內普遍認為，MASH領域長期以來一直面臨著諸多挑戰，其復雜的發病機制被認為是目前仍無針對性藥物研發上市的根本原因。盡管吉利德在MASH治療藥物的開發過程中屢遭挫折，但其積累的豐富經驗或將助其在未來的研發中找到突破口。

MASH藥物研發投入大，開發周期長，被認為是慢性病領域的黑洞。自1980年MASH這一疾病被提出來，這條研發路上從未缺少MNC前仆后繼的身影。除了吉利德，強生、默沙東、BMS、諾華等藥企曾布局的多款產品，也均慘遭失敗。

2023年2月，強生在戰略研發組合審查之后，決定將ARO-PNPLA3（以前稱為JNJ-75220795）全部權利交還給RNA藥物公司Arrowhead。這是一款在研的siRNA藥物，采用Arrowhead專有的TRiMTM平臺開發，旨在降低含PATATIN樣磷脂酶域蛋白3在肝臟表達，以實現治療目的。

該療法源于強生與Arrowhead在2018年達成的37億美元合作，二者共同開發和推廣乙肝RNAi療法ARO-HBV，且強生可以選擇最多三種針對其它疾病的RNAi藥物與Arrowhead展開研發合作，ARO-PNPLA3就是其中之一。目前，強生的管線中尚無MASH在研藥物。

同年4月，因為療效問題，默沙東也終止了一款MASH產品MK-3655的繼續開發，并歸還該藥及其相關化合物獲取的許可權。MK-3655是一款激活β-Klotho/FGFR1c受體復合體的在研單克隆抗體，2018年默沙東與NGM Biopharmaceuticals建立合作伙伴關系開發該藥物。

目前，Efinopegdutide是默沙東在MASH賽道在研的核心產品，該藥是默沙東于2020年花費8.6億美元潛在里程碑金額從韓美制藥購買的韓國以外的全球開發、生產和商業化獨家許可權。在此之前，Efinopegdutide曾被強生買下用于肥胖適應癥的開發，然而在2019年7月，強生終止合作，退回Efinopegdutide的全球權益。

與此同時，在2023年研發日上，BMS宣布砍掉已經完成臨床2期研究的管線BMS-986263。該藥物是一項針對熱休克蛋白47的RNAi療法，由BMS于2016年預付1億美元從日本生物技術公司Nitto BioPharma引進。BMS曾經開發BMS-963272用于MASH治療，這是一種單酰基甘油酰基轉移酶2抑制劑，在進入MASH治療臨床1期后，于2022年4月終止該研究。2021年11月，BMS又叫停Pegbelfermin的中期開發，這是一款成纖維細胞生長因子21（FGF-21）類似物，其從Ambrx引進。

值得一提的是，諾華也先后放棄了兩款MASH在研藥物，分別是與Pliant合作的整合素αvβ1小分子抑制劑PLN-1474，以及與輝瑞合作的FXR 激動劑 tropifexor。這意味著，MASH已不再是諾華重點聚焦的疾病領域之一。

盡管有很多MNC折戟在MASH領域，但這些經驗的積累對于領域非常重要，正是前車之鑒才讓科學家對MASH的認知不斷加深，相關新藥研發也逐漸取得了一定喜人的成績。

比如，Madrigal的THR-β藥物Resmetirom終于在2024年3月上市，成為全球首款NASH獲批新藥，打破了MSAH領域四十年的研發黑洞。這也吸引著更多藥企入局，例如Arrowhead與GSK合作開發治療MASH的RNAi療法，勃林格殷格翰今年在MASH小核酸創新療法上達成兩筆合作等。

不可否認的是，隨著小核酸技術的治療潛力的逐漸顯現，跨國藥企們在MASH賽道利用小核酸技術的熱情將持續高漲。可以預見，隨著科學技術的不斷迭代發展，制藥企業不會缺席MASH這一充滿想象空間的藍海市場。