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10 月 15 日，CDE 官網(wǎng)顯示，恒瑞啟動一項(xiàng)諾利糖肽注射液（SHR20004）III 期臨床，主要研究目的是在二甲雙胍聯(lián)合或不聯(lián)合另一種口服降糖藥控制不佳的 2 型糖尿病（T2DM）患者中，證實(shí) SHR20004 控制血糖的有效性優(yōu)于安慰劑。

截圖來源：CDE 官網(wǎng)

諾利糖肽是一種 GLP-1 受體激動劑，給藥頻率為一天一次皮下注射，最早由恒瑞和豪森共同擁有，目前在研適應(yīng)癥主要為肥胖和 2 型糖尿病，其中，肥胖適應(yīng)癥目前正處于 II 期臨床。

2023 年 12 月，恒瑞公布了諾利糖肽在中國非糖尿病肥胖成年患者中的療效。

在一項(xiàng)為期 24 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 2 期臨床試驗(yàn)中（NCT04799327），254 名體重指數(shù)為 28.0-40.0 kg/m² 且無糖尿病的肥胖成年人被納入。受試者最以 1:1:1 的比例隨機(jī)分為三個劑量組: 0.12，0.24 或 0.36 mg 的研究治療。主要終點(diǎn)是體重從基線到第 24 周的變化。

結(jié)果顯示，在所有劑量組中，到第 24 周，最小二乘平均體重減少范圍 8.03-8.50 公斤，而安慰劑組為 3.65 公斤 (所有 p 值 < .0001)。

在三個劑量組中 (0.12,0.24,0.36 mg/天)，與安慰劑組相比，體重減輕≥5% 比例分別為 68.8% ，60.0% ，73.0%；體重減輕≥10% 的分別為 37.5% ，36.9% ，39.7%；而安慰劑組體重減輕≥5% 為 29.0%，體重減輕≥10% 為 8.1%。

結(jié)果顯示與安慰劑相比，每日一次皮下注射諾伊格魯肽可顯著減少 24 周的體重，并且具有可控的安全性，主要不良反應(yīng)涉及胃腸道疾病（如惡心，腹瀉和嘔吐）。

國內(nèi)企業(yè) GLP-1 賽道

恒瑞管線數(shù)量位居第一

GLP-1 賽道在國內(nèi)已經(jīng)如火如荼，就布局該靶點(diǎn)新藥的企業(yè)來看，除了三家跨國藥企外，恒瑞在該靶點(diǎn)上布局的新藥管線數(shù)據(jù)已經(jīng)位居全球第四名了（與華東醫(yī)藥并列，非積極或者不活躍項(xiàng)目不統(tǒng)計(jì)）。

具體來看，恒瑞的 7 款 GLP-1 靶點(diǎn)新藥中，有 4 款屬于重點(diǎn)推進(jìn)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)展到 III 期臨床階段，分別為 HR17031（皮下注射）、HRS9531（皮下注射）、HRS-7535（口服）和諾利糖肽（皮下注射）。

   HR17031 皮下注射，每日一次

HR17031 是恒瑞研發(fā)的一款是基礎(chǔ)胰島素類似物（INS068）和 GLP-1 受體激動劑（SHR20004）的固定復(fù)方制劑，每日給藥一次，在 2024 ADA 大會上，恒瑞公布了 HR17031 在 2 型糖尿病患者中的臨床結(jié)果。

這是一項(xiàng) II 期臨床研究，在接受口服降糖藥（OADs）治療仍血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，評估 HR17031 相比兩單藥組分的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，第 26 周時，與 INS068 組和 SHR20004 組的受試者相比，HR17031 組 HbA1c 較基線降低幅度更大（-2.4% vs-1.5%、-1.7%），表明 HR17031 降糖效果優(yōu)于 INS068 和 SHR20004。HR17031 組可使更多患者達(dá)到 HbA1c＜7% 和＜6.5% 的目標(biāo)（＜7%，81.4%；＜6.5%，74.3%），高于 INS068（47.8%；26.4%）和 SHR20004（55.6%；41.1%）。

與 INS068 相比，HR17031 可減輕體重（-0.1 kg vs 2.0 kg）。使用 HR17031 的胰島素日劑量低于 INS068（30.3 U/d vs 38.1 U/d）。

安全性方面，＜3.0 mmol/L 的低血糖事件發(fā)生率為 HR17031（5.5%）和 INS068（4.4%）相似，未發(fā)生預(yù)期外的安全問題。

   HRS9531 皮下注射，每周一次

HRS9531 是恒瑞研發(fā)的一種 GLP-1/GIP 雙受體激動劑，目前正在開展用于肥胖、2 型糖尿病、多囊卵巢綜合征、射血分?jǐn)?shù)保持的心力衰竭合并肥胖等適應(yīng)癥。

在 2024 ADA 大會上，恒瑞公布了 HRS9531 在肥胖患者中的臨床結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 II 期研究中，249 名 BMI 在 28-40 kg/m2 之間的中國成年人以 1:1:1:1:1 的比例被隨機(jī)分為 5 組，按所在組別依次對應(yīng)接受每周一次的 HRS9531 皮下注射（1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg 和 6.0 mg）或安慰劑，持續(xù)治療 24 周。主要終點(diǎn)是第 24 周時體重較基線變化的百分比。

結(jié)果顯示，與基線相比，第 24 周時接受 HRS9531 皮下注射 1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg 和 6.0 mg 組體重的最小二乘平均值（LS mean）百分比變化分別為-5.4%、-13.4%、-14.0% 和-16.8%，而安慰劑組為-0.1%。體重減輕≥5% 的受試者比例分別為 52.0%、88.2%、92.0%、91.8% 和 10.2%。

此外，HRS9531 在降低血壓、改善血糖控制和降低甘油三酯水平方面優(yōu)于安慰劑。HRS9531 組收縮壓從基線到第 24 周的 LS mean 變化范圍為-4.46 至-8.33 mmHg（安慰劑組：-0.41 mmHg），HRS9531 組腰圍變化范圍為-5.14 至-12.73 cm（安慰劑組：-1.82 cm）。

總體來看，HRS9531 可有效降低體重、血壓、血糖和甘油三酯，且具有良好的安全性。這些數(shù)據(jù)將支持 HRS9531 用于肥胖治療的進(jìn)一步臨床開發(fā)。

   HRS-7535 口服，每日一次

 是一種新型口服小分子 GLP-1R 激動劑，目前正在 2 型糖尿病和減重臨床研究。

2023 年 12 月，恒瑞公布了 HRS-7535 的 I 期臨床結(jié)果。

在劑量遞增部分的第 29 天，接受 HRS-7535 的參與者的體重從基線減少的平均值 (百分比) 為 4.38 kg (6.63%) ，而接受安慰劑的參與者為 0.8 kg (1.18%)。

HRS-7535 具有與其他 GLP-1RAs 一致的安全性和耐受性，并且表現(xiàn)出適合于每日一次給藥的 PKs。

   4 款處于早期階段

除了上述進(jìn)展到 III 期臨床的 GLP-1 靶點(diǎn)新藥外，恒瑞還有 4 款新藥處于早期階段，包括 HRS9531 片（I 期臨床）、SHR-1816（I 期臨床）、SHR-2042（批準(zhǔn)臨床，不活躍）、HRS-4729（臨床前）。

其中 HRS9531 片是 HRS9531 的口服給藥形式，其用于 2 型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥均進(jìn)入 1 期臨床階段；

SHR-1816 一款雙靶 GCGR 抗體/GLP-1 融合蛋白，其用于 2 型糖尿病已經(jīng)進(jìn)入 1 期臨床；

SHR-2042 也是一款口服 GLP-1 類似物，主要用于 2 型糖尿病及肥胖癥的治療。2018 年在國內(nèi)獲批臨床后，一直未檢測到有新的研發(fā)進(jìn)展。

HRS-4729 恒瑞研發(fā)的下一代腸促胰島素產(chǎn)品，可通過激活 GCGR/GIPR/GLP1R，保護(hù)胰島的同時提高胰島素分泌，控制血糖，目前尚處于臨床前開發(fā)階段。全球范圍內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市。

值得一提的是，恒瑞在今年 5 月達(dá)成的一項(xiàng)超 60 億美元的合作中，已經(jīng)將 GLP-1 產(chǎn)品組合（HRS-7535、HRS9531 與 HRS-4729）的大中華區(qū)以外的獨(dú)家權(quán)利有償許可給美國 Hercules 公司。