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10月11日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥SHR2554片申報上市并獲得受理，這是首個申報上市的國產(chǎn)EZH2抑制劑。CDE還同意將其納入優(yōu)先審評審批程序，理由是該藥符合"納入突破性治療藥物程序的藥品" 和"符合附條件批準的藥品"的標準。SHR2554片擬用于治療既往接受過至少1線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤。這一消息無疑為淋巴瘤患者帶來了新的希望。

圖源 CDE官網(wǎng)

一、研發(fā)背景

外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的10%-15%。PTCL具有高度侵襲性和異質(zhì)性，患者的預(yù)后通常較差。盡管近年來化療、放療和免疫療法等治療手段取得了一定的進展，但復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者的治療選擇仍然有限，且療效不佳。因此，開發(fā)新的有效藥物對于改善PTCL患者的預(yù)后具有重要意義。

二、作用機制

SHR2554是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑。EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，在多種惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用。通過抑制EZH2的活性，可以抑制細胞內(nèi)H3K27發(fā)生三甲基化，進而阻滯細胞周期在G1期，誘導(dǎo)細胞早期凋亡，從而達到抑制腫瘤生長的目的。

抑制EZH2活性：EZH2在多種惡性腫瘤中過度表達，并通過催化H3K27三甲基化促進腫瘤細胞的增殖和侵襲。SHR2554可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶的活性，從而阻斷這一關(guān)鍵致癌途徑。

細胞周期阻滯：通過抑制EZH2活性，SHR2554可以抑制細胞內(nèi)H3K27發(fā)生三甲基化，導(dǎo)致細胞周期被阻滯在G1期。G1期是細胞周期中DNA復(fù)制前的準備階段，阻滯在這一階段可以抑制腫瘤細胞的增殖。

誘導(dǎo)細胞凋亡：細胞周期阻滯進一步導(dǎo)致腫瘤細胞無法完成正常的細胞分裂和增殖，從而誘導(dǎo)細胞早期凋亡。細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種形式，通過清除受損或多余的細胞，維持機體的穩(wěn)態(tài)。

抑制腫瘤生長：通過抑制腫瘤細胞的增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡，SHR2554最終達到抑制淋巴瘤等多種惡性腫瘤生長的目的。

三、SHR2554片的臨床試驗

為了驗證SHR2554片的療效和安全性，恒瑞醫(yī)藥開展了多項臨床試驗。其中，一項納入28名PTCL患者的1期亞組分析結(jié)果顯示，SHR2554片在PTCL患者中表現(xiàn)出顯著的療效。具體而言，該臨床試驗中，SHR2554片的總緩解率（ORR）達到61%，這意味著超過一半的患者在接受治療后，腫瘤得到了明顯的縮小或消失。此外，預(yù)估的中位持續(xù)緩解時間（DoR）為12.3個月，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，12個月總生存率為92%。這些數(shù)據(jù)表明，SHR2554片不僅能夠顯著緩解患者的腫瘤癥狀，還能夠延長患者的生存期。同時，SHR2554片組患者還表現(xiàn)出良好的耐受性，不良反應(yīng)多為輕至中度，且大多數(shù)不良反應(yīng)可通過調(diào)整劑量或?qū)ΠY治療得到控制。這一結(jié)果進一步證明了SHR2554片在淋巴瘤治療中的安全性和有效性。

四、SHR2554片的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

SHR2554片作為新型口服EZH2抑制具有以下優(yōu)勢：

(1)高效選擇性：SHR2554片能夠選擇性抑制EZH2酶的活性，而對其他組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的活性影響較小，從而減少了潛在的不良反應(yīng)。

(2)口服給藥：SHR2554片為口服藥物，方便患者使用，提高了患者的依從性和生活質(zhì)量。

(3)廣泛適用性：SHR2554片不僅適用于復(fù)發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤患者，還可能對其他類型的惡性腫瘤具有療效，為更多患者提供治療選擇。

SHR2554片的研發(fā)和應(yīng)用也面臨一些挑戰(zhàn)：

(1)耐藥性問題：長期使用SHR2554片可能導(dǎo)致腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，從而影響藥物的療效。因此，需要繼續(xù)研究耐藥機制，并開發(fā)新的藥物組合策略來克服耐藥性問題。

(2)安全性問題：雖然SHR2554片在臨床試驗中表現(xiàn)出良好的安全性，但仍需關(guān)注長期用藥可能帶來的潛在不良反應(yīng)。此外，對于特定人群（如孕婦、哺乳期婦女、兒童等）的使用安全性也需進一步研究。

(3)藥物費用問題：作為一種新型抗腫瘤藥物，SHR2554片的生產(chǎn)成本較高，可能導(dǎo)致其價格昂貴。因此，需要制定合理的定價策略，以確保藥物的可及性和可負擔(dān)性。

五、結(jié)語

SHR2554作為恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥，為復(fù)發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤患者帶來了新的希望。通過抑制EZH2活性、阻滯細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡等機制，SHR2554在臨床試驗中表現(xiàn)出顯著的療效和安全性。隨著其上市和臨床應(yīng)用的進一步推廣，SHR2554有望成為治療PTCL等惡性腫瘤的重要藥物之一。