血友病是由凝血因子缺乏引起的罕見遺傳性血液疾病（A型血友病為凝血因子VIII缺乏，B型血友病為凝血因子IX缺乏），全球有80多萬患者。血友病在兒童早期可被診斷出來，患兒血液正常凝結的能力會被抑制，關節內反復出血和疼痛的風險升高，從而導致關節瘢痕和損傷。血友病患者在反復出血后可能會導致永久性關節損傷。2024年10月11日，美國FDA批準了輝瑞（Pfizer）藥品Hympavzi™ （marstacimab，馬塔西單抗）用于常規預防或減少12歲及以上A型血友病和B型血友病成人和兒童患者的出血，這些患者體內不含凝血因子VIII與IX抑制劑（中和抗體）。根據新聞稿，該療法是美國首款只需每周一次皮下注射的B型血友病療法。幾十年來，A型和B型血友病最常見的治療方法是凝血因子替代療法，即藥物代替了缺失的凝血因子，從而將體內凝血因子的量增加到可以改善凝血的水平，并減少出血。盡管近年來血友病治療取得了重大進展，但許多血友病患者仍會出現出血事件。他們需要通過頻繁的靜脈輸液來控制病情，而且可能需要每周多次靜脈輸液。在一項針對美國接受了A型和B型血友病預防治療的患者調查中，近三分之一治療依從性高的患者（定義為接受了75%或更多的處方輸液）表示，預防治療的耗時性是該方案最大的困難。近60%輸液次數少于規定次數的患者表示，巨大的時間投入是錯過輸液的主要原因。此外，可以實現一次性給藥的基因療法也涌現出諸多成果。不過，反應的可持續性和持續時間的可變性有待驗證，總體而言凝血因子的表達隨時間推移而下降。進一步的挑戰包括肝臟毒性相關不良反應、需要免疫抑制等。基因治療的實際應用還需要適當的患者篩查、基礎設施支持、長期監測等，這些都會對基因療法的實際落地造成阻礙。Hympavzi是一種由輝瑞科學家發現的再平衡劑，可靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的Kunitz 2結構域。TFPI是一種天然抗凝蛋白，其作用是防止血栓形成并恢復止血功能。Hympavzi的批準是基于一項全球3期開放標簽多中心研究BASIS（NCT03938792）的結果。這項臨床試驗研究納入了116名血友病患者，他們在12個月的積極治療期（ATP）內接受了Hympavzi治療，在6個月的觀察期內接受了凝血因子VIII或凝血因子IX的常規預防（RP）和按需（OD）靜脈注射方案。在積極治療期，參與者接受了預防治療：300mg皮下負荷劑量的Hympavzi，然后每周一次皮下注射150mg，劑量有可能增加到每周一次300mg。分析結果顯示，與體內不含抑制劑的A型或B型血友病患者的常規預防和按需治療相比，Hympavzi在12個月的積極治療期后，治療出血的年出血率（ABR）分別降低了35%和92%。在按需組中，Hympavzi在所有與出血相關的次要終點（自發出血、關節出血、靶關節出血和總出血）中，都顯示出優越性（p<0.0001）。在常規預防組中，Hympavzi對這些次要療效終點表現出非劣效性。其安全性與1/2期結果一致，治療總體上耐受良好。目前，Hympavzi是美國批準用于治療A型或B型血友病的第一個也是唯一一個抗組織因子途徑抑制劑，同時也是美國批準的第一種通過預充式自動注射筆給藥的血友病藥物。Hympavzi是皮下給藥的，每周只需注射一次，所以每次給藥所需的準備工作也最少。對于需要進行出血預防的這些患者來說，特別是那些曾經需要頻繁接受耗時的靜脈注射治療方案的患者，Hympavzi的這種便利性可以大大減輕目前的治療負擔，有效提高用藥可及性。現在，Hympavzi的BASIS試驗抑制劑隊列研究正在進行中，預計將于2025年第三季度得出結果。此外，輝瑞還在進行開放標簽的BASIS KIDS試驗，旨在研究馬塔西單抗在1至18歲患有重度A型血友病或中重度至重度B型血友病的兒童中使用或不使用抑制劑的安全性和有效性。2024年7月25日，歐盟委員會批準了輝瑞的Durveqtix®（fidanacogene elaparvovic）有條件上市許可。這是一種一次性基因療法，用于治療沒有IX因子抑制劑使用史且未檢測到變異AAV血清型Rh74抗體的重度和中重度B型血友病成年患者。相關文章傳送門：只需一針！可免去上百次治療，輝瑞基因療法“劍指”血友病。在美國，這個B型血友病基因療法BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovic）也于今年4月份獲得了FDA批準，它的安全性研究可以追溯到2017年，是所有獲批的B型血友病基因治療中臨床開發項目時間最長的，而且其反應持續時間的評估也正在進行中。
