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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。最新數據顯示，與標準療法相比，嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法Carvykti可顯著延長對來那度胺耐藥的二線多發性骨髓瘤患者的總生存期（OS），也是首個能夠改善此類患者OS的細胞療法。非病毒基因療法detalimogene voraplasmid在一項關鍵研究中使約70%的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者達成完全緩解（CR）。基因療法UX701在治療Wilson病的1/2/3期臨床試驗中已成功使6名患者停止標準治療。多款細胞治療產品在中國獲批進入臨床，針對胰腺癌和肝癌。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ 強生（Johnson & Johnson）和傳奇生物公布了3期臨床試驗CARTITUDE-4的最新3年隨訪數據。研究結果顯示，在既往至少接受過一種前期治療的復發或來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤患者中，單次輸注CAR-T細胞療法Carvykti（西達基奧侖賽，cilta-cel）可顯著延長其OS。數據顯示，隨訪30個月時，Carvykti治療組患者的總生存率為76%，而接受標準療法治療的患者總生存率為64%。與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或達雷妥尤單抗、泊馬度胺和地塞米松（DPd）等標準療法相比，患者的死亡風險降低了45%。新聞稿指出，與標準療法相比，Carvykti是首個能夠改善對來那度胺耐藥的二線多發性骨髓瘤患者總生存期的細胞療法。

Carvykti是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法。BCMA主要表達于惡性多發性骨髓瘤B細胞、晚期B細胞和漿細胞的表面。Carvykti的嵌合抗原受體蛋白具有兩種靶向BCMA單域抗體，對表達BCMA的細胞具有高親和力，在與表達BCMA的細胞結合后，CAR可促進T細胞活化、擴增，繼而清除靶細胞。

◇ enGene公司公布了其主打非病毒基因療法detalimogene voraplasmid（也稱為detalimogene）在高風險、對卡介苗（BCG）無應答、伴有原位癌（Cis）的非肌層浸潤性膀胱癌患者中進行的LEGEND關鍵性試驗積極結果。分析顯示，高達71%的患者達成CR。患者對detalimogene的耐受性通常良好，沒有患者因治療相關不良事件而停藥。

Detalimogene（曾用名EG-70）是enGene公司的DDX平臺利用殼聚糖（chitosan）衍生物將DNA或RNA遞送到粘膜組織中的一種新型的非病毒基因療法。該療法利用質粒編碼兩種RIG-I激動劑刺激先天免疫系統，以及IL-12刺激適應性免疫系統。通過刺激免疫系統的兩個分支，detalimogene膀胱內給藥在膀胱癌臨床前模型中產生了顯著的腫瘤消退，并誘導有效的免疫記憶。公司預計在2026年年中為detalimogene提交生物制品許可申請（BLA）。

◇ Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布了其在研基因療法UX701在治療肝豆狀核變性（又名Wilson病）的1/2/3期臨床試驗中的最新結果。試驗數據顯示，UX701顯示出有意義的臨床活性，改善了患者的銅代謝。15名患者接受了不同劑量UX701的治療并且隨訪時間超過24周，其中6名患者已經完全停止接受標準治療（包括螯合劑和/或鋅療法）。截至今年8月，第7名患者也已經開始逐步減少標準治療的使用。在停止標準治療的患者中，體內銅元素水平穩定在正常的健康水平。

UX701是一款基于腺相關病毒9（AAV9）載體的基因療法，旨在通過一次靜脈輸注，讓患者穩定表達ATP7B蛋白。在臨床前研究中，它能夠讓銅元素運輸和排出正常化。UX701已經獲得美國FDA和歐盟監管機構授予的孤兒藥資格，它還獲得FDA授予的快速通道資格。該公司計劃進一步探索UX701的最佳劑量和優化免疫調節治療方案，增強基因療法的效果和效率，目標為讓大部分接受治療的患者能夠停止使用標準治療。

◇ Immatics公布了其在研T細胞受體T細胞（TCR-T）療法IMA203用以治療轉移性黑色素瘤患者的最新1b期臨床數據，這些患者先前接受過大量治療。分析顯示，92%患者的疾病獲得控制且患者的中位緩解持續時間（DOR）超過一年。根據此積極數據，Immatics預定在今年12月啟動SUPRAME注冊性3期試驗，預計病患招募將于2026年完成，并在2026年初進行預定的中期分析。

IMA203是由Immatics專有ACTengine平臺所開發的TCR-T細胞療法，靶向由HLA-A*02呈遞的黑素瘤抗原PRAME。PRAME是一種在各種實體瘤中經常表達的蛋白質，因此IMA203具潛力治療廣泛的癌癥患者群體。

◇ Aurigene Oncology公司宣布其新型BCMA靶向自體CAR-T細胞療法Ribrecabtagene autoleucel（DRL-1801）用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1期臨床試驗中首批8名患者的初步結果。所有患者都接受過大量的前期治療，中位治療線數為5.5線。大多數患者此前也曾接受過移植手術，并在移植后出現疾病進展。結果顯示，100%的患者獲得了臨床緩解，其中有5名（62.5%）患者獲得了嚴格的CR。安全性方面，所有患者均未出現高級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性。

◇ 馴鹿生物在2024年國際骨髓瘤學會（IMS）年會上以壁報形式展示了其全人源靶向BCMA的CAR-T療法——伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）用于治療復發難治性多發性骨髓瘤合并腎功能損傷患者的1b/2期研究FUMANBA-1的預后研究數據。結果顯示，接受伊基奧侖賽注射液治療的復發難治性多發性骨髓瘤合并腎功能受損患者也能實現快速、深入且持久的緩解，且不影響安全性。部分患者由于伊基奧侖賽輸注后清除了骨髓瘤細胞，腎功能得到了改善。該研究結果為真實世界中中重度腎損傷患者的CAR-T治療提供了參考。

◇ 中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，鑌鐵生物1類新藥IX001 TCR-T注射液獲批臨床試驗默示許可，擬開發適應癥為基因型為HLA-A*11:01，腫瘤抗原KRAS G12V表達為陽性的晚期胰腺癌。根據鑌鐵生物公開資料，這是該公司首個申報注冊臨床試驗的在研產品，是一款針對KRAS G12V突變的TCR-T細胞療法。該產品通過基因修飾技術，將能夠特異性識別KRAS G12V突變的TCR基因序列轉入T細胞，使其能夠精準識別并有效殺傷胰腺癌細胞。

◇ 臻知醫學宣布，其自主研發生產的IPM001注射液新藥的1期IND申請已獲國家藥品監督管理局（NMPA）默示許可。IPM001注射液是臻知醫學研發的多抗原靶點自體工程化T細胞注射液，基于臻知醫學IMMURITHMS腫瘤抗原表位篩選平臺與高效抗原特異性T細胞擴增體系開發而來，可靶向數十種中國人群肝癌相關抗原與新生抗原。在前期研究者發起的臨床試驗（IIT）中，IPM001注射液對于經多線系統性抗腫瘤治療失敗的進展期原發性肝細胞癌患者表現出良好的臨床療效，有望成為中國晚期肝癌患者的重要治療產品。

◇ 基因啟明宣布其細胞治療產品GKL-006注射液用于治療不可切除局部晚期或轉移性胰腺導管腺癌的IND申請獲得CDE受理。該公司還透露，GKL-006注射液用于不可切除的原發性肝細胞癌的注冊性臨床試驗已取得了重要進展。此外，GKL-006注射液用于原發性肝細胞癌患者根治性切除術后預防高危復發的注冊性臨床試驗正在啟動中。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Prime Medicine公司宣布與百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）達成戰略研發合作和授權協議，共同開發下一代T細胞療法。這一合作將結合Prime Medicine精準的多重基因編輯能力與百時美施貴寶在開發和商業化創新細胞療法方面的專長。Prime Medicine的PASSIGE技術平臺將先導編輯與整合酶（integrase）或其它位點特異性重組酶相結合，能夠將大型基因片段整合進細胞的DNA中，導致穩定的蛋白表達。PASSIGE通過非病毒載體遞送，不引入DNA雙鏈斷裂和脫靶編輯，有望帶來更精準和有效的基因修飾。

根據協議，Prime Medicine將獲得5500萬美元前期付款和5500萬美元的股權投資，并有資格獲得超過35億美元的里程碑付款，包括高達14億美元的開發里程碑和超過21億美元的商業化里程碑付款。

◇ AviadoBio公司和安斯泰來（Astellas Pharma）宣布就AVB-101達成一項獨家選擇權和許可協議，安斯泰來將獲得基于AAV的基因療法AVB-101在GRN相關額顳葉癡呆（FTD-GRN）和其他潛在適應癥的全球獨家開發和商業化許可。AVB-101目前正在進行1/2期臨床研究。

根據協議，AviadoBio將獲得2000萬美元的股權投資和最高3000萬美元的預付款。如果安斯泰來公司行使其選擇權，AviadoBio公司還有資格獲得21.8億美元的許可費和里程碑付款以及特許權使用費。

◇ Purespring Therapeutics公司日前宣布，已完成1.05億美元的B輪融資，獲得資金將用于推進其基于AVV的基因療法PS-002進入1/2期臨床試驗，用于治療IgA腎病。新聞稿指出，該公司是首個利用AAV基因療法，在腎病模型中成功直接靶向足細胞（podocyte）的公司。足細胞在約60%的腎病中受到影響，該公司的技術平臺能夠將轉基因高效特異性遞送到足細胞中，為多種腎病提供了一種具有差異性的治療模式。

◇ Resolution Therapeutics宣布完成6350萬英鎊的B輪融資。此次融資由Syncona領投，融資所得資金主要將用于推進其在研主打項目巨噬細胞療法RTX001進入1/2期臨床試驗，用于治療終末期肝病患者。所得款項的其他用途包括投資公司的生產平臺，和將其管線擴展到其他炎癥和纖維化適應癥，包括移植物抗宿主病（GVHD）和肺纖維化。RTX001是一款潛在“first-in-class”的工程化自體巨噬細胞療法，采用已知在巨噬細胞中表達的獨特基因的組合設計，以增強肝臟的再生能力，從而實現卓越的療效和持久性。

◇ Cartherics公司宣布在一輪超額認購融資中籌集了超過1500萬澳元的資金，該資金將用于支持其細胞療法CTH-401用于治療卵巢癌的臨床試驗，并將其管線擴展到其他疾病。CTH-401是一種CAR自然殺傷（NK）細胞產品，靶向腺癌特異性抗原TAG-72。TAG-72是一種經過驗證的腫瘤標志物，在卵巢癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌和胰腺癌等多種實體瘤中廣泛表達。在組織培養和動物模型中，CTH-401都能非常有效地殺死卵巢癌細胞。該公司計劃于明年啟動首次臨床試驗。

◇ Somagenetix公司宣布完成1000萬瑞士法郎的A輪融資，該資金將用于推進其治療p47慢性肉芽腫病（CGD）的候選基因療法SGX-001的臨床試驗。慢性肉芽腫病是一組會反復發生危及生命的感染的遺傳性免疫缺陷病。這種疾病是由于基因缺陷導致吞噬細胞（一種白細胞）功能受損，從而無法殺死病原體。目前，CGD的治療標準是干細胞移植，但只有找到免疫相容的捐贈者才能進行干細胞移植。p47-CGD基因療法的臨床前開發得到了Wyss Zurich Translational Center的支持。