從諾獎到藥物設計新寵，“強強聯手”的DAC能否突破“不可成藥”困境？
發布時間: 2024-10-12 來源: 藥明康德
編者按：泛素介導蛋白降解系統的發現，不僅揭示了細胞內部如何處理廢棄蛋白，更為現代藥物開發帶來了全新思路。近年來，靶向蛋白降解技術逐漸走向前臺。從PROTAC到最新的抗體偶聯降解劑（DAC）、異雙功能分子技術的發展，正在推動多個“不可成藥”靶點的成功突破。依托獨特的CRDMO模式，藥明康德始終走在行業前列，通過快速的平臺建設與能力拓展，在靶向蛋白降解藥物研發中扮演著重要的角色。在這篇文章中，我們將看到靶向蛋白降解技術的發展歷程、DAC等新興藥物的廣泛應用前景，以及藥明康德賦能對疾病治療的深遠影響。
上周，諾貝爾獎的自然科學獎項陸續揭曉。其中，諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位發現了微RNA（miRNA）的科學家，他們揭示了miRNA在基因調控中的作用，這一發現也已經應用于臨床腫瘤分型、病毒致病機制、神經功能與疾病調節等領域。諾獎成果改變疾病治療格局、造福患者的案例還有很多，20年前的諾貝爾化學獎就深刻影響了今天的生物醫藥產業。2004年，科學界的最高殿堂迎來了3位揭開細胞奧秘的科學家。讓他們獲得諾貝爾化學獎的開拓性貢獻，是由泛素介導的蛋白降解系統。當年的諾貝爾獎新聞稿展望稱，理解泛素介導的蛋白質降解系統，將為治療多種疾病的藥物開發提供機遇。而在十余年后，這條預言中的場景已經走進現實。首先做到這一點的，是利用泛素來降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera，以下簡稱PROTAC）技術。在我們的細胞內，不再需要的蛋白質被貼上泛素標簽后，會被運送到細胞的“廢物處理系統”蛋白酶體中，降解成碎片。PROTAC的設計正是基于這項機制，在需要降解的致病蛋白和泛素之間搭建一座橋梁，由連接子兩端的配體分別與目標蛋白和E3泛素連接酶結合。不同于需要找到合適靶點的傳統小分子抑制劑，PROTAC可以通過泛素化直接摧毀致病蛋白，因此很多曾經“不可成藥”的蛋白也有了靶向治療的希望。自PROTAC先驅之一，耶魯大學Craig Crews教授創立了首家PROTAC療法公司Arvinas以來，這項靶向蛋白降解技術在最近10年迎來了迅速發展。目前，Arvinas有3款PROTAC候選藥物分子正處于2期或3期臨床試驗階段，用于前列腺癌或乳腺癌治療。與此同時，各大藥企紛紛布局，多條針對腫瘤、自身免疫疾病的PROTAC管線已進入臨床階段。PROTAC的誕生拉開了異雙功能分子設計的序幕。這類分子通過連接子同時與內源性效應物和目標蛋白結合，使兩種蛋白質互相接近來發揮作用。科學家們很快意識到，基于該思路，還可以設計出應用領域更加廣闊的藥物。首先是蛋白降解機制的拓展。細胞降解蛋白質的途徑并不是單一的。除了利用蛋白酶體降解細胞內蛋白，另一種細胞器溶酶體也能通過內吞作用、吞噬途徑和自噬途徑實現蛋白降解。基于這些不同的溶酶體降解途徑，由諾貝爾化學獎得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或細胞外蛋白的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），以及基于自噬-溶酶體機制的自噬靶向嵌合體（AUTAC）等靶向蛋白降解技術在過去幾年內相繼涌現。通過將兩種具有不同功能的蛋白連接在一起，科學家們設計出了更多功能性的異雙功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）技術就是反其道而行之：通過連接目標蛋白與去泛素化酶，避免蛋白質的異常降解。異雙功能分子的另一個新興方向是蛋白編輯：磷酸酶招募嵌合體（PHORC）和磷酸化誘導嵌合體（PHIC）技術分別通過誘導蛋白的去磷酸化與磷酸化修飾，調節生物學功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）為代表的RNA降解技術，連接了靶向RNA的配體與核糖核酸酶招募基團，能夠靶向影響多種疾病進展的非編碼RNA……在異雙功能分子百花齊放的今天，藥明康德跟隨產業發展以及科學和客戶的需求，建立了一系列的新能力。在2024藥明康德投資者開放日上，藥明康德聯席首席執行官楊青博士介紹了藥明康德在異雙功能分子領域的能力建設。在2016年PROTAC技術剛剛起步之時，藥明康德就開始布局相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺。伴隨著更多異雙功能分子的出現，藥明康德在短時間內相繼發展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC與PHIC等技術平臺。在靶向蛋白降解領域，藥明康德研究化學服務團隊的超過1000名化學家，為超過150個客戶合成了超過15.8萬個復雜的化合物，提供了超過70個臨床前候選化合物，包括已經進入3期臨床的分子。同時，藥明康德生物學團隊創建了超過20項針對靶向蛋白降解的檢測技術，交付了超過300個靶向蛋白降解項目，其中超過10個已經進入了晚期開發或臨床階段。目前，藥明康德針對靶向蛋白降解的賦能平臺已經拓展至超過十類的異雙功能分子。其中，最新的進展當屬在不久前進入人們視線的抗體偶聯降解劑（Degrader-antibody conjugates，DAC）。PROTAC開辟了藥物設計的新途徑，但這類療法也有不完美之處。由于PROTAC的嵌合性質，雙功能降解劑的一些理化性質可能會限制相關分子的藥物代謝動力學（DMPK）性質，導致細胞攝取與生物利用度較差，或是很容易在體內被快速清除。如何避開靶向蛋白降解的弱點，提高這類藥物的細胞滲透性和生物利用度？一個思路是使用藥物遞送系統將藥物準確送往目標細胞內。而另一類熱門藥物類型——抗體偶聯藥物（ADC）恰好在這些方面具有優勢：ADC提供的抗原特異性識別，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的問題，提升遞送效率與細胞攝取。此外，ADC還能通過腫瘤特異性或過表達抗原/受體，實現組織特異性的遞送。既然靶向蛋白降解和ADC優勢互補，那么當兩者強強聯手，能否帶來更高效的療法？DAC正是在這樣的想法下誕生。ADC由單克隆抗體、連接子和小分子藥物載荷組成，而DAC則是將小分子載荷替換成了靶向蛋白降解劑。以腫瘤治療為例，DAC的抗體首先識別細胞表面的腫瘤相關抗原，這時DAC就可以通過受體介導的內吞作用進入細胞的溶酶體。在溶酶體里，DAC的連接子降解，這樣靶向蛋白降解劑載荷就可以釋放到細胞質中，更加精準而高效地發揮治療作用。作為靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC藥物在概念提出后迅速受到了生物醫藥行業的關注。2020年，學術期刊首次報道了DAC藥物研究進展。藥明康德賦能基因泰克，設計出了一款BRD4降解劑。在癌癥發展過程中，BRD4在轉錄和表觀遺傳調節中起到了關鍵作用。這款名為GNE-987的DAC分子將BRD4靶向降解劑與靶向CLL1的單克隆抗體連接，在急性髓系白血病（AML）的異種移植模型中表現出強力的劑量依賴性體內活性，而靶向CLL1的抗體或者未偶聯的蛋白降解劑均未表現出體內活性。這些結果為DAC有效完成靶向遞送，并且克服降解劑的不良藥代動力學特征提供的首個概念驗證。除了靶向降解BRD4，科學家們也在嘗試將DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多個靶點。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一種翻譯終止因子，它的下調會造成多種腫瘤相關蛋白的異常表達，進而促進腫瘤細胞死亡。2022年，Orum Therapeutics公司的抗體-GSPT1降解劑ORM-5029成為首個進入臨床試驗階段的DAC候選藥物，用于治療HER2陽性實體瘤。利用Orum Therapeutics的雙精度靶向蛋白降解（TPD²）平臺，研究者可以將GSPT1蛋白降解劑與靶向HER2的單克隆抗體pertuzumab結合在一起，針對被認為“不可成藥”的靶點進行治療。在臨床前研究中，相比于已有的ADC類藥物，ORM-5029對HER2陽性細胞系的效力更優。
