2024年過去的9個月，國家藥品監督管理局（NMPA）共批準了70多款創新藥，其中腫瘤藥物22款，占比近30%，與去年持平。腫瘤領域是創新藥物的集聚地，醫藥魔方將在本文中著重盤點2024年Q4有望在中國批準上市的5款重磅抗腫瘤新藥，供大家參考。
晨泰醫藥：佐利替尼（Zorifertinib）
表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移是靶向治療時代的熱點和難點。佐利替尼是針對EGFR基因19號外顯子缺失（19Del）或21號外顯子L858R突變（L858R）的新一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），專為治療伴中樞神經系統（CNS）轉移的EGFR敏感突變晚期NSCLS患者設計。經臨床前和臨床評估，該藥具有100%的血腦屏障透過率，可以產生并維持腦組織和腦脊液中的有效藥物暴露。佐利替尼最初由阿斯利康研發，2018年1月，晨泰醫藥與阿斯利康簽訂了合作協議，引進了該藥。隨機、開放、國際多中心的II/III期EVEREST研究（NCT03653546）結果顯示，與第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼相比，佐利替尼一線治療伴有CNS轉移的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者表現出更優的顱內和全身抗腫瘤療效，佐利替尼組的中位PFS（9.6 vs 6.9個月，HR=0.719，p=0.0024）、ORR（68.6% vs 58.4%，p=0.027）、中位DoR（8.2 vs 6.8 個月，p=0.0997）均優于對照組。佐利替尼組的顱內PFS為15.2個月，對照組為8.3個月（HR=0.467, P<0.001）；佐利替尼組的顱內ORR為75.0%，對照組為64.2%（OR=1.658）。安全性方面，佐利替尼的不良事件符合預期且可控。佐利替尼后續進展耐藥時以T790M突變為主, 患者可序貫第三代TKI治療，中位總生存期可達37.3個月。佐利替尼是全球首個專門針對伴未經治療CNS轉移EGFR突變陽性NSCLC 患者開展注冊性臨床研究并取得顯著成果的藥物，2023年1月，晨泰醫藥宣布已提交佐利替尼的新藥上市申請（NDA）并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）正式受理。第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在一線治療局部晚期/轉移性NSCLC的注冊臨床研究（FLAURA、AENEAS、FURLONG等）中也顯示出對CNS轉移具有良好療效，但數據均來源于亞組分析，樣本量較少，患者基線欠均衡，證據級別相對較低。EVEREST研究產生的高級別臨床證據表明，佐利替尼在包括有CNS轉移癥狀的患者和各類分層中，均確定了一致的臨床獲益。佐利替尼一旦獲批，將成為伴有CNS轉移的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的治療新選擇。
安斯泰來：佐妥昔單抗（zolbetuximab）
佐妥昔單抗是一款first-in-class的靶向Claudin-18.2（CLDN18.2）的IgG1抗體，最初由德國Ganymed Pharmaceticals研發，2016年12月，安斯泰來收購了該公司。CLDN18.2主要在胃上皮細胞中表達，并在胃癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌等原發性惡性腫瘤中高度表達。臨床前研究表明，佐妥昔單抗通過激活兩種不同的免疫系統途徑（抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性）誘導癌細胞死亡。佐妥昔單抗聯合化療一線治療HER2陰性、CLDN18.2陽性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界腺癌患者的療效和安全性已在兩項國際多中心、隨機雙盲III期臨床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）中有所驗證。SPOTLIGHT研究結果顯示，相比于安慰劑聯合mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），佐妥昔單抗聯合mFOLFOX6方案顯著降低了患者的疾病進展或死亡風險（HR=0.75，p=0.0066），佐妥昔單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為10.61個月和8.67個月；與安慰劑相比，佐妥昔單抗治療也顯著降低了患者的死亡風險（HR=0.75，p=0.0053），兩組的中位OS分別是18.23個月和15.54個月。同樣，GLOW研究結果顯示，佐妥昔單抗聯合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）方案對比安慰劑聯合CAPOX在該類患者中具有更優的療效。佐妥昔單抗是全球首個CLDN18.2靶向治療藥物，已在日本和歐洲獲批上市。2023年8月，CDE受理了佐妥昔單抗一線治療胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌的上市申請，一旦獲批，該藥將成為HER2陰性、CLDN18.2陽性晚期胃癌患者的治療新選擇。
華東醫藥：索米妥昔單抗（mirvetuximab soravtansine）
索米妥昔單抗是ImmunoGen（已被艾伯維收購）開發的一款first in class葉酸受體α（FRα）ADC，由FRα結合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4組成。2020年10月，華東醫藥與ImmunoGen達成協議，獲得了索米妥昔單抗在中國的開發和商業化權益。
2022年11月，索米妥昔單抗憑借單臂III期SORAYA研究的積極結果獲FDA加速批準上市。隨著驗證性III期MIRASOL研究的順利完成，索米妥昔單抗也在今年3月獲得了FDA的完全批準，用于治療既往接受過多達3種治療的FRα陽性的鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者。MIRASOL研究結果顯示，相比于單藥化療（包括紫杉醇、聚乙二醇脂質體多柔比星或拓撲替康），索米妥昔單抗顯著延長FRα陽性、鉑耐藥卵巢癌患者的OS（16.46 vs. 12.75個月，HR=0.67，P=0.005）和PFS（5.62 vs. 3.98個月，P<0.001）。
2023年10月，索米妥昔單抗的上市申請被CDE受理，并被納入優先審評目錄。索米妥昔單抗是全球首款FRα ADC，一旦在國內獲批上市，將為鉑耐藥的晚期卵巢癌患者提供新的治療選擇。
禮來：匹妥布替尼（pirtobrutinib）
匹妥布替尼是禮來研發的first-in-class 非共價BTK C481S抑制劑。共價BTK抑制劑包括伊布替尼、澤布替尼、阿可替尼和奧布替尼，都是通過與BTK的C481殘基結合，阻斷ATP結合口袋，抑制BTK酶的活性從而發揮抗腫瘤作用，但C481突變會引起耐藥，而非共價抑制劑匹妥布替尼不依賴C481也可與BTK高選擇性結合，能夠克服C481突變導致的耐藥。I/II期BRUIN研究顯示，匹妥布替尼在接受過共價BTK抑制劑治療的復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR達到了50%，13%的患者完全緩解。基于此，2023年1月，匹妥布替尼被FDA加速批準用于既往接受過至少二線系統治療（包括BTK抑制劑）的復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者，該藥成為了FDA批準的第一個非共價BTK抑制劑。同年12月，匹妥布替尼被FDA加速批準用于既往接受過至少二線系統治療（包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑）的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。禮來于2023年12月向CDE提交了匹妥布替尼用于治療既往接受過BTK抑制劑治療的復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者的上市申請，并獲得了優先審評資格。匹妥布替尼是全球首款非共價BTK抑制劑，該藥一旦在國內獲批，將成為共價BTK抑制劑C481突變耐藥患者的治療新選擇。
科倫博泰：蘆康沙妥珠單抗
蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT/MK-2870）是國產首款靶向晚期實體瘤的新型人滋養細胞表面抗原2（TROP2）ADC。該藥采用新型連接子進行開發，貝洛替康衍生的拓撲類異構酶I抑制劑作為有效載荷，藥物抗體比（DAR）達到7.4。水解連接子允許細胞外pH敏感裂解和細胞內酶切，以釋放膜滲透性有效載荷，從而實現「旁觀者效應」。該設計旨在在體循環中穩定性保持與腫瘤細胞內ADC有效載荷釋放之間達到更加有效的平衡。蘆康沙妥珠單抗物采用差異化設計理念，提高了ADC穩定性并保持ADC生物活性，從而增強其靶向能力，也降低其脫靶和在靶脫瘤毒性，有望擴大治療窗。針對既往接受過治療的局部復發或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的III期OptiTROP-Breast01研究顯示，相比于化療，蘆康沙妥珠單抗將患者的疾病進展或死亡的風險降低69%（HR=0.31，P<0.00001）。蘆康沙妥珠單抗組和化療組的中位PFS分別為5.7個月和2.3個月。在OS的首次計劃期中分析中，相比化療，蘆康沙妥珠單抗的OS顯示出具有統計學意義的顯著優勢（HR：0.53；95% CI：0.36~0.78；P=0.0005)；蘆康沙妥珠單抗的中位OS尚未達到，而化療的中位OS為9.4個月。蘆康沙妥珠單抗組和化療組的ORR分別為43.8%和12.8%。科倫博泰于2023年12月向CDE提交了蘆康沙妥珠單抗用于治療既往至少接受過2種系統治療（其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段）的不可切除的局部晚期或轉移性TNBC成人患者的上市申請，并獲得了優先審評資格。吉利德的戈沙妥珠單抗是全球首個也是國內首個獲批的TROP2 ADC，蘆康沙妥珠單抗作為國產首款TROP2 ADC，一旦獲批，將成為TNBC患者的治療新選擇。
