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近日，FDA正式批準了諾華的瑞波西利聯合芳香化酶抑制劑（AI）用于 II 期和 III 期復發風險高的激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療。這一批準不僅涵蓋淋巴結轉移（N+）人群，還涵蓋了具有較高復發風險的無淋巴結轉移（N0）患者。

作為一款CDK4/6抑制劑（CDK4/6i），此次瑞波西利新適應癥人群的獲批，使得符合CDK4/6i輔助治療條件的獲益人群幾乎翻倍，可謂是在早期乳腺癌治療領域的又一里程碑進展。該新進展將對CDK4/6i的競爭格局產生什么影響？

CDK4/6i（細胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是細胞周期調控中的重要因子，是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以催化絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸化，同時與周期蛋白cyclin協同作用進而驅動細胞周期。CDK可以和cyclin結合形成異二聚體，不同的cyclin-CDK復合物，通過CDK活性，催化不同底物磷酸化，而實現對細胞周期不同時相的推進和轉化作用。

由于CDK4/6在腫瘤中的表達水平較高，且過表達的CDK4/6能夠通過磷酸化Rb促進G1/S轉化，進而促進腫瘤的發生，而且研究發現，敲除CDK4/6基因可以抑制腫瘤細胞生長，而不會對正常細胞產生影響，因此，CDK4/6已成為極具臨床潛力的靶點，尤其是在乳腺癌領域。

目前，全球已有五種CDK4/6i獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利、恒瑞的達爾西利以及先聲藥業/G1 Therapeutics的曲拉西利。其中，除了曲拉西利的獲批適應癥為預防小細胞肺癌（SCLC）患者化療造成的骨髓抑制外，其余上市CDK4/6i的適應癥均在乳腺癌領域。

而且CDK4/6i賽道目前主要被輝瑞、諾華、禮來三家瓜分。此次瑞波西利再下一城，影響較大的就是阿貝西利。

諾華的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）首次于2017年3月獲FDA批準，用于聯合一種芳香酶抑制劑（AI），作為HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌絕經后女性患者的一線治療。

隨后，瑞波西利又被FDA批準用于治療HR +/HER2-晚期或轉移性女性乳腺癌患者，成為首 款聯合AI治療絕經前、圍絕經、絕經后女性患者的CDK4/6抑制劑。

近期，諾華公布了瑞波西利聯合內分泌治療HR+/HER2-早期乳腺癌患者輔助治療的III期NATALEE研究最新數據，該研究共納入5101 例 II-Ⅲ期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，并按1:1隨機分配至瑞波西利+內分泌治療組或單獨內分泌治療組。

最新4年隨訪結果再次證實了，瑞波西利強化輔助治療方案能夠為II-III期患者帶來持續的iDFS（無疾病生存期）獲益，且與對照組相比，兩組之間的 iDFS 絕 對獲益進一步擴大。具體結果為：中位隨訪 44.2 個月后，意向治療（ITT）人群中，瑞波西利組和對照組的4年iDFS絕 對獲益為4.9%（88.5% vs 83.6%，HR = 0.715，P＜0.0001）。而接受瑞波西利聯合內分泌治療后，II期亞組患者的4年iDFS絕 對獲益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亞組患者可提高5.1%。

基于此結果，FDA批準了瑞波西利聯合AI用于II-III期復發風險高的HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療。這一批準涵蓋了N+和具有較高復發風險的N0患者。

這一批準使得瑞波西利在早期乳腺癌方面，適應癥范圍超過了禮來的阿貝西利。阿貝西利于2017年獲FDA批準，用于治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。2021年再次獲FDA批準，用于聯合內分泌治療HR+/HER2-、淋巴結陽性、高復發風險的EBC患者的輔助治療，并且要求這部分患者的Ki-67（細胞增殖標志物）≥20%。隨后，新適應癥取消了Ki-67評分的限制。

鑒于在乳腺癌領域適應癥的拓展，阿貝西利在早期乳腺癌治療方面占據重要位置，2023年，其全球銷售額高達38.63億美元，今年上半年，銷售額為23.8億美元，潛力巨大。如今瑞波西利在淋巴結未受累（N0）EBC患者中獲批，使得其適應癥得到進一步拓展，勢必將對阿貝西利的市場占有率產生一定影響。

前面我們已經提到目前已獲批5款CDK4/6i，其中達爾西利和曲拉西利由于上市較晚，尚不能為公司帶來更多收益。而占據CDK4/6i賽道的主要是哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利。

哌柏西利作為全球第一款CDK4/6i，于2015年獲FDA加速批準，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治療。隨后，又獲批與氟維司群聯合用于二線治療，以及與AI聯合作為一線治療方案。上市5年，其銷售額便突破了50億美元，被市場寄予厚望。

然而哌柏西利的"花期"太短，隨著阿貝西利和瑞波西利的加速沖擊，從2023年開始，哌柏西利的銷售額就出現了下滑。

而且，隨著核心專利于2023年在國內到期，哌柏西利遭到了來自仿制藥的沖擊。2020年，齊魯的哌柏西利膠囊已在國內獲批，成為首仿。隨后，豪森藥業、山香藥業等也相繼獲得了哌柏西利膠囊仿制藥的獲批。而且先聲藥業、奧賽康等企業也在積極布局。

在哌柏西利片仿制藥領域，石藥已于2024年6月獲得哌柏西利片的首仿批準，而且正大天晴、齊魯制藥也有布局。

由于乳腺癌的發病率比肩肺癌，因此其市場潛力有目共睹。作為在此領域具有巨大治療潛力的CDK4/6抑制劑，自然成為各大藥企的必爭之地。據報道，2023年，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑，銷售總額就已達107.96億美元。隨著新適應癥的獲批和更多仿制藥面世，CDK4/6i的競爭格局將迎來大洗牌。

參考來源：       

1.諾華公告       

2.Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105. doi: 10.1038/s41571-023-00840-4. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38082107.       

3.惠雪, 等. CDK4 /6抑制劑耐藥機制的研究進展. 現代腫瘤醫學, 2022, 30(17): 3225-3230.      
4.CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies. DOI: 10.3892/ijmm.2022.5184.