諾華創(chuàng)新放射性療法擬納入優(yōu)先審評
9月24日，CDE官網(wǎng)公示，諾華（Novartis）镥[177Lu] 特昔維匹肽注射液擬納入優(yōu)先審評，適用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受體通路抑制和紫杉類化療的成年患者。公開資料顯示，這是諾華研發(fā)的PSMA靶向放射性配體療法Pluvicto，此前已于2022年3月獲美國FDA批準治療上述前列腺癌患者。同時，諾華申報的放射性藥物鎵[68GGa]戈澤肽注射液配制用藥盒也被擬納入優(yōu)先審評，該產(chǎn)品經(jīng)鎵-68放射性標記后可作為放射性診斷試劑使用，適用于通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）在前列腺癌成年患者中識別PSMA陽性病灶。放射性藥物可以利用同一配體分別開發(fā)針對特定靶點的診斷和治療產(chǎn)品，具有獨特的“診療一體化”優(yōu)勢，因此近年來備受行業(yè)看好。根據(jù)此前發(fā)表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述介紹，諾華開發(fā)的靶向PSMA的放射性藥物Pluvicto獲批是該領域的重要進展，這標志著放射性藥物開始用于治療前列腺癌這類更為常見的惡性腫瘤。Pluvicto是一款將靶向PSMA的小分子化合物與放射性同位素（177Lu）連接在一起的放射性配體療法。它可與表達PSMA的前列腺癌細胞結合，放射性同位素釋放的輻射能量會損害腫瘤細胞，引發(fā)細胞死亡。由于Pluvicto釋放的輻射只能在很短距離里起作用，因此限制了藥物對周圍健康細胞的損害。2022年3月，諾華宣布FDA已經(jīng)批準該公司的Pluvicto上市，用于治療PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。他們已經(jīng)接受過基于紫杉烷的化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療。新聞稿指出，Pluvicto是首款FDA批準用于治療這類mCRPC患者的靶向放射配體療法。FDA這一批準是基于一項關鍵性3期臨床試驗VISION研究的積極結果。試驗結果顯示，與標準治療相比，添加Pluvicto將患者的死亡風險降低38%，Pluvicto同時顯著降低患者出現(xiàn)放射學疾病進展或死亡的風險。而且，在基線攜帶可評估疾病的患者中，Pluvicto組的總緩解率為30%，標準治療對照組這一數(shù)值為2%。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，諾華在中國開展了PSMAddition 3期臨床研究，該研究旨在轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年男性患者中比較177Lu-PSMA-617聯(lián)合標準治療與單獨標準治療的療效和安全性。這也正是該產(chǎn)品在中國擬納入優(yōu)先審評的適應癥。
9月23日，CDE官網(wǎng)最新公示，百利藥業(yè)申報的注射用BL-B01D1兩項適應癥擬納入突破性治療品種，分別為：既往經(jīng)抗PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR野生型非小細胞肺癌患者、經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者。根據(jù)百利藥業(yè)公開資料，BL-B01D1是一款EGFR×HER3雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。BL-B01D1是一種基于雙特異性拓撲異構酶抑制劑的ADC，可同時靶向作用于表皮生長因子受體和人表皮生長因子受體3（EGFR×HER3），二者在大多數(shù)上皮性腫瘤中高度表達。該產(chǎn)品能夠廣泛地靶向多種實體腫瘤、且更加富集于腫瘤組織，從而增強腫瘤殺傷活性、減少靶毒性。根據(jù)百利天恒今年7月公布的招股書資料，BL-B01D1共已開展20余項臨床研究，包括單藥用于癌癥后線治療的7個3期臨床試驗。今年4月，BL-B01D1已經(jīng)獲CDE納入突破性治療品種，針對適應癥為既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌患者。本次該產(chǎn)品再次被CDE擬納入突破性治療品種，針對非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥。研究人員此前已經(jīng)在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了BL-B01D1用于局部晚期或轉移性實體瘤患者的首次人體1期研究的結果。該研究結果還于今年7月發(fā)表于《柳葉刀-腫瘤學》(The Lancet Oncology)。具體而言，144名患者在所有Q3W劑量水平中入組，包括了89名NSCLC患者，7名小細胞肺癌（SCLC）、27名鼻咽癌（NPC）、19名頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）和2名其他類型的癌癥患者。研究結果顯示，BL-B01D1在大量預處理的轉移性/局部晚期實體瘤中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效，特別是在EGFRm NSCLC患者中，患者的ORR為61.8%，DCR為91.2%。而在EGFRwt NSCLC患者中，患者的ORR為40.5%，DCR為95.2%。具體果見下表：值得一提的是，2023年12月，百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶就BL-B01D1達成獨家許可與合作協(xié)議。SystImmune公司通過其關聯(lián)公司獨家負責BL-B01D1在中國大陸地區(qū)的開發(fā)、商業(yè)化等，百時美施貴寶將獨家負責BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。這項合作的首付款達8億美元，潛在總交易額最高可達84億美元。
加科思 Pan-KRAS 抑制劑獲 FDA 批準臨床
9 月 23 日，加科思宣布，其自主研發(fā)的 Pan-KRAS 抑制劑 JAB-23E73 臨床申請在美國獲批，將在美國開展 I/IIa 期晚期實體瘤臨床試驗。中國的 IND 申請已經(jīng)遞交，將在獲批后同步在中國開展臨床試驗。KRAS 廣泛存在于多種腫瘤突變，23%-25% 的癌癥患者帶有 KRAS 突變，全球每年新增約 270 萬帶有 KRAS 相關突變的腫瘤患者有望從 Pan-KRAS 抑制劑中獲益。JAB-23E73 可同時抑制活性及非活性狀態(tài)的 KRAS，對 HRAS、NRAS 無明顯抑制。作為口服 KRAS 抑制劑，JAB-23E73 的臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)了良好的藥代動力學特性。其能在個位數(shù)納摩爾和亞納摩爾水平有效抑制 RAS(ON) 及 RAS(OFF) 狀態(tài)下的多種 KRAS 突變活性，包括 KRASG12X（G12D、G12V、G12R、G12S 和 G12A）、G13D 和 Q61 H。臨床前研究中，JAB-23E73 在嚙齒動物及非嚙齒動物中都顯示出良好的口服生物活性。JAB-23E73 在 KRASG12X 及 G13D 腫瘤異種移植中亦顯示出良好的抗腫瘤療效。在多個實體瘤腫瘤模型中，口服給藥可達致腫瘤消退。JAB-23E73 與 SHP2 抑制劑 JAB-3312 或 EGFR 抗體 Cetuximab 聯(lián)合治療可顯著增強抗腫瘤效果。同時，JAB-23E73 在動物模型中具有良好的耐受性。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，預測 JAB-23E73 在人體具有良好的吸收。目前，全球范圍內目前尚無 Pan-KRAS 抑制劑上市。此前，瓔黎藥業(yè)的 YL-17231 已經(jīng)在國內啟動 1 期臨床，成為國內第一個進入臨床階段的 Pan-KRAS 抑制劑。加科思的 JAB-23E73 是進度第二國產(chǎn) Pan-KRAS 抑制劑。
KRAS 是最廣為人知的原癌基因之一，并且與人類癌癥息息相關。基于先進的變構抑制劑平臺，加科思已開發(fā)出 RAS 信號通路多元化組合，包括 glecirasib（KRASG12C 抑制劑 JAB-21822）、JAB-23E73（泛 KRAS 抑制劑）、JAB-3312（SHP2 抑制劑）、JAB-22000（KRASG12D 抑制劑）及 JAB-BX300（抗 LIF 人源化單克隆抗體），這些項目靶向具有 G12C、G12D、G12V 或其他突變的不同形式的 KRAS。
