今年 ESMO 大會上，除了多款 ADC 、雙抗、單抗藥物披露重磅結(jié)果外，我們也注意到有三款「first-in-class」PROTAC 藥物首次公布早期臨床結(jié)果，三個結(jié)果均入選大會口頭報告，分別為安斯泰來 KRAS G12D 蛋白降解劑、Prelude Therapeutics 的 SMARCA2 降解劑、C4 Therapeutics 的 BRAF V600 突變蛋白降解劑。 安斯泰來 KRAS G12D 新型蛋白降解劑入選口頭報告ASP3082 是一種潛在「first-in-class」 KRAS G12D 選擇性蛋白降解劑。本屆大會上，安斯泰來以口頭報告形式首次公布了 ASP3082 單藥用于治療晚期胰腺癌 (PC)、結(jié)直腸癌 (CRC) 和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的初步安全性和臨床有效性數(shù)據(jù)。在這項 1 期劑量遞增的首次人體研究中，研究對象為患有不可切除或轉(zhuǎn)移性 KRAS G12D 陽性實體瘤的成人患者。患者在 21 天的周期內(nèi)每周靜脈注射一次遞增劑量的 ASP3082 單藥療法 (10-600 毫克)。主要終點是劑量限制性毒性 (DLT) 和不良事件 (AE) 的發(fā)生率。數(shù)據(jù)截止時間為 2024 年 4 月 1 日，共招募了 98 名患者，包括胰腺癌（n=67）、結(jié)直腸癌（n=16）、非小細(xì)胞肺癌（n=13）或其它癌癥（n=2）。患者的中位年齡為64 歲，56% 為男性，既往全身治療的中位線數(shù)是2（1-7），
- 68/98 (69.4%) 名患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，包括 5 名 3 級患者和 0 名 4 級或 5 級事件患者。
- ≥5% 的患者發(fā)生的 TRAE 包括疲勞、輸液相關(guān)反應(yīng)、瘙癢、惡心、蕁麻疹、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高和嘔吐。
- 450 mg 劑量組，有 2 名患者出現(xiàn) DLT；600 mg 劑量組 ，有1 名患者出現(xiàn) DLT。
- 尚未達(dá)到最大耐受劑量。根據(jù)臨床前建模模擬，預(yù)測的臨床療效最低劑量為 >100 mg。
療效評估包括 65 名接受 10-300 mg 的患者，數(shù)據(jù)顯示：
- 共有 35 名患者接受 ≤90 mg 的治療，ORR 為 0%，DCR 為 25.7%。
- 140 毫克 (n=9) 時，ORR 為 11.1%，其中 PC 患者為 20%（1/5）；DCR 為 33.3% ，其中 PC 患者為 40%(2/5），CRC 患者為 25%（1/4 )。
- 200 毫克 (n=9) 時，ORR 為 0%，DCR 為 55.6% (3/7 例 PC 患者，1/1 例 NSCLC，1/1 例 CRC)。
- 300 毫克 (n=12) 時，ORR 為 33.3% ，其中 PC 患者為 42.8%（3 /7），NSCLC 患者為 25%（1/4）， CRC 患者為 0%（0/1 )；DCR 為 75.0%， 其中 PC 患者為 71.4%（5/7），NSCLC 患者為 100%（4/4），CRC 患者為 0%（0/1 )。
研究認(rèn)為，這項正在進(jìn)行的研究表明，新型 KRAS G12D 降解劑 ASP3082 具有可接受的安全性和良好的抗腫瘤活性，尤其是對于接受過大量前期治療的晚期胰腺癌患者。基于這些結(jié)果，需要進(jìn)一步研究以評估 ASP3082 的療效和安全性。 靶向 SMARCA2 FIC 降解劑首次公布 I 期臨床結(jié)果編碼 SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合體亞基的基因是癌癥中最高度突變的基因之一，在所有腫瘤中的發(fā)生率為 20-24%。SWI/SNF 復(fù)合物含有 2 個 ATP 酶亞基中的1個，SMARCA2 或 SMARCA4，它們的功能可互換。PRT3789 是 Prelude Therapeutics 研發(fā)的 SMARCA2 降解劑，與正常細(xì)胞相比，對 SMARCA4 突變的癌細(xì)胞具有> 1000 倍的選擇性。PRT3789 的設(shè)計是通過合成致死性選擇性降解 SMARCA2 來治療 SMARCA4 突變的腫瘤。本次在 ESMO 大會上 Prelude Therapeutics 以口頭報告的形式首次公布 PRT3789 I 期臨床結(jié)果這是一項 1 期劑量遞增研究，研究入組實體瘤和 SMARCA4 突變（功能喪失或錯義）的腫瘤患者。PRT3789 每周靜脈注射一次。主要目標(biāo)是安全性和確定推薦的 2 期劑量。截至 2024 年 3 月 7 日，已招募 40 名患者，分別為非小細(xì)胞肺癌（18）、胰腺癌（5）、乳腺癌（3）、食管癌（2）、其他（ 12）；55% 的患者出現(xiàn)功能喪失突變。劑量遞增已通過 6 個水平，從 24 mg 到 212 mg，并開放了 2 個回填隊列。尚未報告 DLT 或研究藥物相關(guān)的 SAE。觀察到與劑量相關(guān)的 AUC 增加。所有劑量下均觀察到 SMARCA2 水平的劑量依賴性下降，并且隨著劑量的增加，下降深度和持續(xù)時間呈增加趨勢；對 SMARCA4 水平的影響極小。
初步療效顯示，26 例非小細(xì)胞肺癌或食管癌患者中，有 7 例腫瘤縮小，RECIST 證實有 3 例患者部分緩解（2 例食管癌，1 例肺癌）；1 類和 2 類 SMARCA4 突變患者均觀察到腫瘤縮小。
在此前接受過大量治療的 SMARCA4 突變患者中，一些患者通過疾病穩(wěn)定和確認(rèn)的反應(yīng)顯示出臨床獲益，其中 1 例患者接受治療 1 年以上，目前仍在研究中。
安全性方面，最常見 AE 是惡心（25.0%）、便秘和呼吸困難（各 17.5%）、食欲下降和疲勞（各 15.0%）和貧血（12.5%）。研究者得出結(jié)論，在研究劑量下，PRT3789 沒有劑量限制性毒性或研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在非小細(xì)胞肺癌或食管癌患者中展示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，RP2D 未達(dá)到，劑量遞增和回填招募正在進(jìn)行中，此外，還將探索 PRT3789+多西他賽和 PRT3789+帕博利珠單抗的聯(lián)用方案。 全球首個靶向 BRAF V600E 降解劑公布 1 期臨床結(jié)果
CFT1946 是一種 C4 Therapeutics 研發(fā)的口服 BiDAC™ 降解劑，可選擇性降解和抑制突變型 BRAF V600 蛋白，旨在克服 RAF 二聚體驅(qū)動的耐藥性和已批準(zhǔn)的 BRAF 抑制劑（BRAFi）的矛盾激活。
CFT1946-1101 (NCT05668585) 是一項正在進(jìn)行的多中心、1/2 期劑量遞增和隊列擴(kuò)展首次人體試驗。CFT1946 的 1 期劑量遞增單藥治療組包括難治性 BRAF-V600 突變實體瘤 (非中樞神經(jīng)系統(tǒng))、黑色素瘤（MEL）、非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、結(jié)直腸癌 (CRC) 或間變性甲狀腺癌的患者。主要主要終點包括安全性和耐受性。次要終點包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。截至 2024 年 4 月 12 日，25 名患者接受 CFT1946 單藥治療，劑量為 20 至 320 mg BID。腫瘤類型為黑色素瘤 (40%)、CRC (40%)、其他 (12%) 和 NSCLC (8%)。22/25 名患者有 V600E 突變，2 名有 V600K 突變，1 名有 V600R 突變。24/25 名患者接受 BRAFi 治療，且均接受過 ≥2 次既往治療（中位數(shù)=3）。未發(fā)生 DLT。8/25 名患者出現(xiàn)≥3 級 TEAE，均與治療無關(guān)。 在數(shù)據(jù)截止時，1 名患者有未經(jīng)確認(rèn)的部分反應(yīng)（uPR），并且 14 名可評估療效的患者中有 7 名（50%）的最佳反應(yīng)為病情穩(wěn)定或更好。數(shù)據(jù)截止后，1 名最近入組的患者（在 BRAFi 上出現(xiàn)疾病進(jìn)展 PD）出現(xiàn)了 uPR，目標(biāo)病灶減少了 64%。
CFT1946 單藥一期研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果，具有良好的耐受性，對藥物的機(jī)制進(jìn)行初步論證，隨著劑量增加，觀察到藥物暴露增加，且在所有治療后活檢中觀察到 BRAF V600E 蛋白降解。
接受 CFT1946 治療的 BRAFi 進(jìn)展患者中觀察到抗腫瘤活性：根據(jù) RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，8/11 例黑色素瘤患者顯示腫瘤縮小；在 BRAF V600E/K/R 突變患者中均觀察到抗腫瘤活性。這些數(shù)據(jù)支持 CFT1946 作為 BRAF V600X 實體瘤新療法持續(xù)研究。
