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上周IPEM《加入PIC/S對藥企的影響和無菌附錄的新進展》課程，Ian Thrussell老師談到FDA最近公布的印度Global Calcium公司483，一共有7頁，6條缺陷，其中第一條就占了3頁半，主要是講生產負責人和生產經理如何指導編造和編造記錄的。這樣的483不常見：生產負責人親自指示，生產經理親歷親為，電腦里面還有制定造假計劃的Excel。

做一次假可能不難，但系統性的持續作假，且認真細致的制定措施，成本其實不低。為什么企業會做這樣費事又不合規的傻事呢？Ian老師談到兩方面見解：1. 質量工作不被重視。這封483多次提到質量部門未能審核，生產部門為所欲為，質量部門形同虛設，注定接出這樣的果，不管有沒有類似的土壤，企業都應該自查質量部門的話語權和獨立性；2. 歷史原因，監管要求繁雜、舊產品工藝更新，都可能導致企業做出短視判斷，并開始用錯誤掩蓋錯誤，國內也有類似案例。

我們再和大家回顧一下這封483，希望質量部門能把真實案例變成管理層的有效重視。

這封483是由Teresa I. Navas和Justin A. Boyd兩位檢查員在2024年7月29日到8月2日在檢查Global Calcium公司位于泰米爾納德邦（Tamil Nadu）的工廠后發出的。這兩位檢查員都不簡單，根據識林483和檢查員數據庫，Teresa I. Navas最近常和Justin A. Boyd搭檔檢查印度知名企業（Cipla和Sun），還曾經檢查過天宇和華海。 

而Justin A. Boyd更是FDA殺手級檢查員，在識林483和檢查員數據庫有超過50條記錄，顯示他從2019年開始的過去5年，集中精力在印度檢查。不知是幸運還是不幸，這位檢查結果超過1/3都是OAI（官方行動指示，即檢查不通過）的檢查員，因為疫情和非疫情的原因，頂住了美國國會施加給FDA一輪又一輪嚴查的壓力，最近沒來中國檢查。 

再看這家印度企業：Global Calcium是一家成立于1979年的制藥公司，位于印度泰米爾納德邦的霍蘇爾，專注于API，包括精神和眼科藥物。公司生產超過150種產品，有超過25個美國FDA的DMF和100個DMF，出口到全球65個國家和地區。2023年預計收入大約56億印度盧比（合人民幣不到5億），是一家不大但有特色的原料藥企業。

再看第一條缺陷：

• Production records do not contain complete information relating to the production and control of each batch.

  生產記錄未包含與每批次生產和控制相關的完整信息。

• The Production Head stated that he directed employees to create batch records and supporting records including cleaning records and equipment use logs for activities that did not actually occur in Plant. Plant is intended to be used for the manufacturing of the US market product (b)(4) Injection Grade API

  生產負責人表示，他指示員工編寫批次記錄和支持性記錄，包括工廠沒有實際發生的清潔記錄和設備使用日志。該工廠用于為美國市場制造(b)(4)產品注射級原料藥

• The Plant (b)(4) Manager stated he used Microsoft Excel to generate plans with dates, production start and stop times, sampling dates, and product weights to instruct employees how to create these records for activities that did not occur. Production employees present (b)(4) of Plant (b)(4) participated in the creation of these batch records, cleaning records, and equipment logs for activities that did not occur. Duplicate sets of cleaning records and equipment logs were created for the same time period and document different batches being manufactured on the same equipment, at the same time

  (b)(4)工廠經理表示，他使用Microsoft Excel生成帶有日期、生產開始和停止時間、抽樣日期和產品重量的計劃，并指示員工創建這些未實際發生的活動記錄。(b)(4)工廠的(b)(4)生產員工參與創建了這些未發生活動的批記錄、清潔記錄和設備日志。相同時間段，重復生成了兩套清潔記錄和設備日志，記錄顯示不同的批次在同一設備上同時被生產。

• On July 29, 2024, examples of the plans, which were identified by the manager of Plant (b)(4) as being used in the fabrication of batch records for activities that did not occur, were observed in the Plant (b)(4) production office attached to blank batch records. This included plans associated with (b)(4) batches),(b)(4) Powder (b)(4) Batches),(b)(4) Liquid (b)(4) batches), and (b)(4) batch).

  2024年7月29日，在(b)(4)工廠生產辦公室發現了由工廠經理用來偽造這些未發生活動的批記錄計劃的例子，附在空白的批記錄上，包括多個液體和粉末批次的計劃記錄。

• All Microsoft Excel files present on the Plant (b)(4) Manager's computer, where the plans for fabricating batch records were created, were deleted by the Production Head on the evening of July 29, 2024, preventing additional plans that may have been present on the computer from being reviewed during the inspection.

  所有存在于(b)(4)工廠經理電腦上的Microsoft Excel文件，其中包括用于偽造批次記錄的計劃文件，均于2024年7月29日晚被生產負責人刪除。這一行為阻止了檢查過程中對可能存儲在電腦上的其他計劃文件的審查。

• Review of batch records, cleaning records, and equipment use logs for (b)(4) Injection API released for the US market identified the following conflicts that demonstrate the records are not accurate, since at least January of 2023:

  審核放行用于美國市場的(b)(4)注射劑API的批記錄、清潔記錄和設備使用日志發現了以下沖突，這表明這些記錄是不準確的，至少2023年1月以來：
  
  后面是4條涉及到多個批次的批記錄、清潔記錄和設備使用日志發現重復和沖突的舉例，有空可以耐著性子讀讀。可以想象，你是生產負責人，檢查第一天就被發現造假的計劃，然后自作聰明的連夜刪除文件以毀滅證據，結果被檢查員當面一條條指出造假的沖突記錄，最終你繃不住，承認是自己指示這樣做的，希望這樣的畫面，不要在中國企業出現。