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美國的加速批準近年來飽受爭議，加速批準（Accelerated Approval，AA）為無數病患盡早獲得重大突破藥物的治療帶來福音，卻同時也帶來了不少無效的療法，造成了支付方的壓力。今年4月，楊森科學事務部Benedict 等人撰寫文章“Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model[1]“，通過構建模型來量化加速批準療法對癌癥患者的生存獲益，研究結果表明，通過加速批準計劃獲批的癌癥療法為臨床需求未滿足的癌癥患者延長了生存時間。但8月，芝加哥大學醫學系血液學/腫瘤學科Austin Wesevich等人發文“Accelerated Approval Program Versus NCCN Guidelines as Mechanisms for Early Drug Access[2]”表達了不同意見，他們認為盡管Benedict的模型中存在一些值得討論的假設，但更值得關注的是Benedict政策建議的基礎。Austin Wesevich等人認為AA計劃對癌癥患者生命延長年(life years gained，LYG) 的政策影響遠低于Benedict等人的建議。

加速批準計劃對藥物早期可及性的得與失

FDA 安全與創新法案 (FDA Safety and Innovation Act，FDASIA) 要求 FDA“幫助加快開發治療嚴重或危及生命的疾病或病癥的藥物，并向患者提供這些藥物“。然而，當 AA 是應用于藥物補充申請，且美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南已推薦藥物的超說明書（off label use）適應癥時，AA 計劃并不會加快大多數美國患者獲得藥物的速度。因為聯邦醫療補助服務中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS） 必須涵蓋所有已列入指南的適應癥，包括 NCCN 指南中的適應癥，所以加速批準藥物新適應癥的可及性應歸功于NCCN 及其專家指南委員會，而非 AA 計劃。

在 Benedict 等人強調的69種藥物適應癥組合中（含有成熟OS數據的加速批準），只有33種 (48%) 是通過 AA 計劃首次獲批的藥物。在這 33 個首次 AA 藥物適應癥中，有 6 個（18%）后來撤回了 AA 適應癥。因此，只有 27 個（占總數據集的 39%）AA 藥物適應癥有可能使患者盡早獲得臨床獲益。

此外，Austin Wesevich等人還重點關注了患者使用率最高的藥物，例如帕妥珠單抗，占總使用率17%。2012年6月8日，帕妥珠單抗首次獲批用于治療轉移性乳腺癌，隨后于2013年9月30日獲得加速批準，用于HER2陽性、局部晚期、炎癥或早期乳腺癌的新輔助治療。而在此加速批準之前的兩個多月，NCCN已修訂了乳腺癌指南以支持這一新適應癥。因此，對于接受新輔助帕妥珠單抗治療的 155,000 名乳腺癌患者，AA 計劃的 LYG 應主要歸功于 NCCN。

另一個例子，panitumumab于 2006 年 9 月 27 日獲得加速批準，用于標準治療方案進展后表達 EGFR 的轉移性結直腸癌，中位無進展生存期僅增加 5 天，而總生存期沒有差異。盡管 Benedict 等人引用了一項完全在美國境外進行的研究作為常規批準的驗證性試驗，但是該研究并未出現在與 2014 年 5 月 23 日常規批準相關的修訂說明書中，而是首次出現在 2017 年 6 月的說明書中。相反，2014 年panitumumab常規批準的主要支持似乎是一項證明與西妥昔單抗相比，panitumumab具有非劣效性但絕對沒有生存優勢的研究。而自 2004 年 2 月 12 日起，西妥昔單抗可用于治療難治性轉移性結直腸癌，因此 2006 年panitumumab的AA 并未為患者提供LYG的任何額外益處。在理解 Benedict 等人對 AA 藥物適應癥為患者帶來生存益處的錯誤歸因時，必須嚴格審查這類情形。

當然，AA 計劃也有一些成功案例，例如德曲妥珠單抗。2019年12月20日，該ADC通過AA首次獲批，用于治療不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌，因此根據 FDASIA 提前上市。隨后于2022年5月4日，德曲妥珠單抗就同個適應癥獲得常規批準；III 期驗證性試驗的更新結果顯示對比恩美曲妥珠單抗，德曲妥珠單抗的無進展生存期（中位時間為 28.8 個月 vs 6.8 個月）和總生存期（HR為 0.64）均有所增加。此外，與恩美曲妥珠單抗相比，德曲妥珠單抗相對具有成本效益，增加了 0.73 個質量調整生命延長年 (quality-adjusted life-years，QALY)，增量成本效益比 (incremental cost-effectiveness ratio，ICER) 約為每 QALY 82,000 美元。

不過，AA 計劃還有可能加速無效藥物的可及性，從而損害患者。Benedict 等人提出的 69 種藥物適應癥組合中，有15 種（22%）隨后撤回了該適應癥。平均而言，這些撤回發生在 AA 日期后近5年。

NCCN指南在藥物早期可及性的利與弊

令人擔憂的一個問題是，盡管驗證性試驗不成功，但 NCCN 指南仍然存在先前的 AA 適應癥。例如，貝伐珠單抗于2008年2月22日獲得 AA，用于治療轉移性乳腺癌，該適應癥后來于2011年11月18日被 FDA 撤銷。盡管確證性試驗表明缺乏臨床益處，并且嚴重不良事件的風險增加導致撤銷該適應癥，但NCCN乳腺癌指南仍然建議在某些情況下將貝伐珠單抗與紫杉醇聯合使用。

Austin Wesevich等人還注意到，自 2006 年以來，常規批準的時間逐漸縮短，最近的間隔時間不到 2 年。然而，這可能會受到選擇偏倚的限制，因為缺乏可用的總生存期數據，省略了 61 種 AA 藥物適應癥。即使有總生存期數據，這些數據也可能不成熟，經常導致常規批準存在問題。

學界呼吁監管關注患者真正獲益

在Austin Wesevich等人看來，制藥行業夸大了 AA 計劃的影響。申辦者和監管機構應更多地關注上市前劑量范圍隨機研究，這是 FDA Optimus 項目的目標，為考慮 AA 提供更嚴格的數據集。雖然沒有計算 AA 計劃對付款人的成本，但根據 Benedict 等人的統計，每位患者的最大生存期延長約 3.5 個月，即使在寬松的門檻下，其成本效益也不大可能達到。目前的 AA 計劃主要用于批準次要適應癥，這些適應癥不會改變現有的處方模式，因此不會為患者提供直接益處。由于新專利與標簽變更同時發布，此類次要適應癥也可能會延遲具有成本效益的仿制藥和生物類似藥的上市。由于許多新的適應癥先前已包含在指南中，這些批準并不符合 FDASIA 關于該法案第 901 節中詳述的“國會意見”的法定語言。雖然 AA 計劃明顯有利于制藥行業，但對患者的真正好處需要進一步評估。