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近日，安進(jìn)（Amgen）公司的科學(xué)家在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表他們的最新研究，介紹了一種名為溶酶體膜靶向嵌合體（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTACs）的小分子技術(shù)平臺(tái)。這種雙特異性小分子通過與半衰期很短的溶酶體膜蛋白（LMPs）結(jié)合，可以將靶點(diǎn)蛋白拉到溶酶體中降解。即使靶點(diǎn)蛋白未被降解，將它們從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到溶酶體表面也能夠阻斷這些蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。利用這一技術(shù)，研究人員已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)中成功抑制KRAS G12D突變體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。文章表示這一技術(shù)平臺(tái)可用于靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的靶點(diǎn)蛋白，擴(kuò)展可成藥的靶點(diǎn)蛋白范圍。

基于這一思路，研究人員設(shè)計(jì)了多種LYMTAC分子并且在體外實(shí)驗(yàn)中完成概念驗(yàn)證。為了展現(xiàn)其靶向難以成藥蛋白的潛力，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種能夠與KRAS G12D突變體結(jié)合的LYMTAC分子。KRAS曾經(jīng)是著名的“不可成藥”靶點(diǎn)，在靶向KRAS G12C突變體獲得突破后，研究人員把目光轉(zhuǎn)向其它的KRAS突變體。KRAS G12D是一種錨定在細(xì)胞膜內(nèi)壁的KRAS突變體，在多種癌癥類型中表達(dá)。研究人員設(shè)計(jì)的LYMTAC分子在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中成功誘導(dǎo)了KRAS G12D突變體的降解。

值得一提的是，研究人員指出，LYMTAC分子即使無(wú)法導(dǎo)致靶點(diǎn)蛋白的降解，但是只要將靶點(diǎn)蛋白募集到溶酶體中，讓它們不能在原來(lái)的位置上發(fā)揮作用，也能夠達(dá)到抑制信號(hào)傳導(dǎo)的作用。這意味著LYMTAC分子可以具有抑制信號(hào)傳導(dǎo)的雙重機(jī)制。

文章表示，這一概念驗(yàn)證研究顯示LYMTAC技術(shù)平臺(tái)可以成為克服KRAS抑制劑耐藥性的有力工具。此外，這一技術(shù)平臺(tái)可以用于靶向其它細(xì)胞內(nèi)蛋白或錨定在細(xì)胞膜內(nèi)壁的膜蛋白，擴(kuò)展可靶向蛋白的范圍。