近期，國產(chǎn)自免藥物正上演著一場(chǎng)精彩的「速度與激情」。先是恒瑞醫(yī)藥、智翔金泰兩款國產(chǎn) IL-17A 單抗率先沖線、獲得上市批準(zhǔn)，接著恒瑞的 JAK1 抑制劑艾瑪昔替尼在國內(nèi)提交新適應(yīng)癥（用于治療斑禿）的上市申請(qǐng)，康諾亞的司普奇拜單抗也在昨日獲批上市，成為首個(gè)國產(chǎn) IL-4Rα 靶向藥物，可見國產(chǎn)自免藥物迎來了密集收獲期。更引人注目的是，還有不少國內(nèi)藥企在積極布局自免領(lǐng)域潛力新靶點(diǎn)。這讓人不禁遐想，國產(chǎn)自免藥物的未來究竟還有多少令人期待的驚喜？此前，自免領(lǐng)域的主流藥物是以艾伯維的阿達(dá)木單抗等為代表的 TNF-α抑制劑。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向藥物成為了新一代的自免藥物。
以白介素抑制劑為例，目前全球已獲批上市的靶點(diǎn)類型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各個(gè)細(xì)分賽道都誕生了年銷售額超 10 億美元的「重磅炸彈藥物」，甚至是年銷售額超百億美元的「超級(jí)重磅炸彈」。現(xiàn)如今，國內(nèi)藥企也在這一領(lǐng)域迎來了密集收獲期。IL-4R 藥物領(lǐng)域的頭部產(chǎn)品是賽諾菲/再生元的度普利尤單抗，2023 年銷售額高達(dá) 115.89 億美元，尤其 2024 年上半年銷售額約 66.6 億美元，超越阿達(dá)木單抗、強(qiáng)生的烏司奴單抗，成為新一代自免「藥王」。值得一提的是，國產(chǎn)首款 IL-4R 單抗已經(jīng)誕生：康諾亞/石藥集團(tuán)的司普奇拜單抗（CM310）昨日獲批上市，成為國產(chǎn)首款 IL-4R 單抗。根據(jù)非頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)顯示，司普奇拜單抗治療特應(yīng)性皮炎的療效優(yōu)于度普利尤單抗。巨大的市場(chǎng)蛋糕，注定了這一領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈。根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫，目前還有 8 款國產(chǎn) IL-4R 單抗處于Ⅲ期臨床，包括康方生物的曼多奇單抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞醫(yī)藥 SHR-1819、三生國健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。IL-17 單抗領(lǐng)域的頭部產(chǎn)品是諾華的司庫奇尤單抗，2023 年銷售額達(dá) 49.8 億美元。不久前，兩款國產(chǎn) IL-17A 單抗相繼獲批上市，打破了既往外資藥企壟斷的局面，分別是恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗、智翔金泰的賽力奇單抗，均用于治療中重度斑塊狀銀屑病。此外，還有不少國產(chǎn) IL-17A 單抗進(jìn)入Ⅲ期臨床，包括康方生物 AK111（古莫奇單抗）、君實(shí)生物 JS005、三生國健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、麗珠醫(yī)藥/鑫康合 XKH004。而且，百奧泰、石藥集團(tuán)和甘李藥業(yè)還布局了司庫奇尤單抗生物類似藥，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。IL-12/IL-23 靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)同樣激烈，這一領(lǐng)域的頭部產(chǎn)品是強(qiáng)生 IL-12/23 抑制劑烏司奴單抗，2023 年銷售額達(dá) 108.58 億美元，以及艾伯維 IL-23 抑制劑瑞莎珠單抗，2023 年銷售額同比增長(zhǎng) 50.3% 至 77.63 億美元。不過，由于專利到期的影響，2024 年上半年烏司奴單抗的銷售額僅同比微增 1.8% 至 53.36 億美元。反過來，瑞莎珠單抗今年上半年銷售額繼續(xù)同比大增 46% 至 47.35 億美元。國內(nèi)方面，也有不少藥物臨近商業(yè)化，其中康方生物 IL-12/23 單抗 AK101（依若奇單抗）、艾伯維 IL-23 抑制劑利生奇珠單抗均已申報(bào)上市，信達(dá)生物 IL-23p19 抗體匹康奇拜單抗（IBI112）正在遞交上市申請(qǐng)，禮來 IL-23p19 抑制劑 mirikizumab 正在開展Ⅲ期臨床。今年 4 月，翰森制藥斥資超 11 億元引進(jìn)荃信生物 IL-23p19 抑制劑 QX004N 在大中華區(qū)的權(quán)益，目前該藥正在開展針對(duì)銀屑病的Ⅱ期臨床和針對(duì)克羅恩病的Ⅰa 期臨床試驗(yàn)。另外，烏司奴單抗生物類似藥方面，百奧泰、華東醫(yī)藥/荃信生物均已申報(bào)上市，石藥集團(tuán) SYSA-1902 也已處于Ⅲ期臨床。除白介素抑制劑外，JAK 抑制劑也是新一代的熱門自免藥物。
目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制劑獲批上市，其中頭部產(chǎn)品包括諾華/Incyte 的蘆可替尼、艾伯維的烏帕替尼，2023 年銷售額分別達(dá) 43 億美元、39.7 億美元。2024 年上半年，烏帕替尼銷售額繼續(xù)同比增長(zhǎng) 57.3% 至 25.23 億美元，僅次于諾華的 IL-17 單抗司庫奇尤單抗（28.52 億美元），同期蘆可替尼的銷售額也達(dá)到 24.34 億美元。國內(nèi)方面，JAK 抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制劑在中國獲批上市，4 款 JAK 抑制劑處于 NDA 階段，另外還有 53 款 JAK 靶點(diǎn)的臨床階段藥品，主要適應(yīng)癥集中于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎等自免疾病。國產(chǎn) JAK 抑制劑方面，迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼進(jìn)度處于第一梯隊(duì)（已獲批上市），已于今年 6 月獲批上市，單藥適用于既往至少接受過一線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其適應(yīng)癥布局主要集中在腫瘤領(lǐng)域，自免相關(guān)領(lǐng)域適應(yīng)癥尚未進(jìn)入臨床階段。PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存預(yù)后極差，針對(duì)這一群體的既往單藥治療效果極為有限，3 年生存率僅為 23%， 中位總生存期（OS）僅 5.8 個(gè)月，并且該領(lǐng)域近十年沒有創(chuàng)新藥上市。由此，戈利昔替尼成為了全球首個(gè)且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治療 r/r PTCL 的新藥物，突破了這一領(lǐng)域的臨床治療瓶頸。進(jìn)度處于第二梯隊(duì)（已申報(bào)上市）的國產(chǎn) JAK 抑制劑，包括恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼（SHR0302）、澤璟制藥的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。
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艾瑪昔替尼是恒瑞自研的新一代高選擇性 JAK1 抑制劑，對(duì) JAK1 的選擇性是對(duì) JAK2 的 16 倍，目前已在國內(nèi)遞交了 4 項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，包括用于強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑禿，其中前 3 項(xiàng)適應(yīng)癥有望于 2025 年上半年獲批上市，目前在自免領(lǐng)域是國產(chǎn) JAK 抑制劑中進(jìn)展最快的。
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吉卡昔替尼是一種新型 JAK 和 ACVR1 雙抑制劑類藥物，對(duì) Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有顯著的抑制作用，目前除已提交治療中、高危骨髓纖維化的上市申請(qǐng)外，針對(duì)斑禿、特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、特發(fā)性肺纖維化、斑塊狀銀屑病等適應(yīng)癥均已處于 II 期臨床及以上階段。
此外，國內(nèi)其他在研的 JAK 抑制劑，還包括信達(dá)生物的伊他替尼（Itacitinib）、先聲藥業(yè)/凌科藥業(yè)的 LNK01001、科倫藥業(yè) KL130008 等。從 TNF-α逐漸被白介素、JAK 替代，自免藥物靶點(diǎn)呈現(xiàn)出明顯的代際更迭。如今，自免領(lǐng)域還在不斷冒出潛力新靶點(diǎn)，吸引了跨國制藥巨頭和國內(nèi)藥企的目光。這幾年，MNC 巨頭頻繁布局炎癥性腸病（IBD）等存在巨大未滿足需求的自免疾病。IBD 終生可復(fù)發(fā)，被稱為「不死的癌癥」，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種類型，目前尚無根治 IBD 的方法，且患者人數(shù)龐大。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有 600-800 萬 IBD 患者，主要集中在歐美地區(qū)。目前，MNC 巨頭在 IBD 領(lǐng)域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。例如，默沙東豪擲 108 億美元收購 Prometheus Biosciences，拿下了治療 UC 的 TL1A 單抗 PRA023；羅氏斥資 72.5 億美元收購 Telavant，獲得了治療 IBD 的潛在首創(chuàng)新型 TL1A 抗體 RVT-3101。尤其是 α4β7 靶點(diǎn)已誕生了大藥，武田制藥的 α4β7 整合素抑制劑 Entyvio（維得利珠單抗）2023 年銷售額超過 50 億美元，而且在針對(duì) UC 的頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗了阿達(dá)木單抗。基于此，禮來進(jìn)行了頻繁布局，先是以 24 億美元收購 Dice Therapeutics，獲得口服α4β7 項(xiàng)目和 IL-17 小分子抑制劑，后又斥資 32 億美元收購 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制劑 MORF-057。盡管當(dāng)前國內(nèi)藥企鮮有布局 IBD 領(lǐng)域，但管線也深受 MNC 巨頭青睞。今年 6 月，「自免一哥」艾伯維斥資超 17 億美元引進(jìn)了明濟(jì)生物的臨床前 TL1A 單抗 FG-M701，其中首付款達(dá) 1.5 億美元，足見這類藥物的市場(chǎng)潛力。除 TL1A、α4β7 外，其他自免類藥物靶點(diǎn)也層出不窮，并已驗(yàn)證了成藥性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、羅氟司特、克立硼羅，靶向 BAFF 的貝利尤單抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。目前，也有一些國內(nèi)藥企布局這類管線，其中濟(jì)川藥業(yè)引進(jìn)恒翼生物的 PDE-4 抑制劑 HPP737。以及海南海靈的 PDE-4 抑制劑 Hemay005，均已處于 III 期臨床。另外，榮昌生物的泰它西普是全球首款、同類首創(chuàng) BLyS/APRIL 雙靶點(diǎn)新型重組 TACI-Fc 融合蛋白新藥，可「雙管齊下」阻止 B 細(xì)胞的異常分化和成熟，從而治療自免疾病，目前已獲批治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，針對(duì)重癥肌無力、原發(fā)性干燥綜合癥、免疫球蛋白 A 腎?。↖gAN）和視神經(jīng)脊髓炎頻譜系疾病均已處于 III 期臨床。國產(chǎn)自免藥物的密集收獲僅是序幕，商業(yè)化大戰(zhàn)才是檢驗(yàn)成果的試金石。在各個(gè)細(xì)分賽道上，國內(nèi)藥企需面對(duì)外資巨頭的強(qiáng)勁挑戰(zhàn)，以及國內(nèi)同行的激烈競(jìng)爭(zhēng)。
與此同時(shí)，潛力新靶點(diǎn)的不斷涌現(xiàn)，也為國產(chǎn)自免藥物的崛起提供了無限可能，未來或許還有更多驚喜等待揭曉。
