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Dyne Therapeutics今天公布其進(jìn)行中的1/2期試驗(yàn)DELIVER的最新臨床數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)檢視其在研抗體偶聯(lián)寡核苷酸療法DYNE-251在適合進(jìn)行外顯子51跳躍治療的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）患者中的療效與安全性。根據(jù)新聞稿，在接受DYNE-251治療后，多個(gè)隊(duì)列患者的抗肌萎縮蛋白表達(dá)達(dá)到前所未有的水平，且患者的臨床功能獲得改善。基于這些積極數(shù)據(jù)和與監(jiān)管單位討論的結(jié)果，Dyne正在準(zhǔn)備啟動(dòng)DELIVER試驗(yàn)中的注冊(cè)性隊(duì)列。

DELIVER是一項(xiàng)包括24周多劑量遞增（MAD）隨機(jī)安慰劑對(duì)照期、24周開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期和96周長(zhǎng)期延長(zhǎng)期的試驗(yàn)。該試驗(yàn)招募年齡在4至16歲之間，且適合進(jìn)行外顯子51跳躍治療DMD患者。主要終點(diǎn)是安全性、耐受性和抗肌萎縮蛋白水平相對(duì)于基線的變化。次要終點(diǎn)包括患者的肌肉功能、外顯子跳躍和藥代動(dòng)力學(xué)。

這次公布的結(jié)果包括20 mg/kg隊(duì)列中8名男性患者的6個(gè)月生物標(biāo)志物和臨床功能數(shù)據(jù)，這些患者隨機(jī)接受每4周一次的DYNE-251或安慰劑治療，以及10 mg/kg隊(duì)列中6名受試者的12個(gè)月臨床功能數(shù)據(jù)。DYNE-251在兩個(gè)隊(duì)列中均表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性的外顯子跳躍和抗肌萎縮蛋白表達(dá)，以及多個(gè)臨床功能終點(diǎn)的改善。主要發(fā)現(xiàn)包括：

抗肌萎縮蛋白表達(dá)提升：DYNE-251組患者顯示出高度的抗肌萎縮蛋白表達(dá)。接受20 mg/kg劑量治療患者的平均絕對(duì)抗肌萎縮蛋白表達(dá)為正常值的3.71%（未根據(jù)肌肉含量進(jìn)行調(diào)整），比接受每周一次標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的0.3%高出10倍以上。當(dāng)根據(jù)肌肉含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，DYNE-251治療組的平均絕對(duì)抗肌萎縮蛋白表達(dá)量達(dá)到8.72%。

患者的臨床功能改善：接受20 mg/kg和10 mg/kg劑量治療的患者在多個(gè)臨床功能終點(diǎn)均有顯著改善，包括北極星步行評(píng)估（NSAA）、步速95百分位數(shù)（SV95C）、10米步行/跑步時(shí)間（10-MWR）、從地面起身的時(shí)間。在試驗(yàn)6個(gè)月到12個(gè)月期間，10 mg/kg組患者在所有的指標(biāo)中均顯示出持續(xù)改善。

SV95C是一項(xiàng)衡量患者在日常環(huán)境中行走能力的數(shù)字化的客觀指標(biāo)，已獲批準(zhǔn)作為歐洲杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在DELIVER試驗(yàn)中，10 mg/kg和20 mg/kg劑量組患者的SV95C變化與基線相比具有臨床意義上的改善。

良好的安全性和耐受性：安全性和耐受性的數(shù)據(jù)包含參與該試驗(yàn)的54名受試者。結(jié)果顯示，DYNE-251表現(xiàn)出良好的安全性，大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件均為輕度或中度。

DYNE-251由磷酸二氨基甲酰嗎啉寡核苷酸（PMO）與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的抗體片段（Fab）偶聯(lián)而成，TfR1在肌肉組織中高度表達(dá)。該療法旨在實(shí)現(xiàn)靶向肌肉組織遞送，促進(jìn)核內(nèi)外顯子跳躍，從而使肌肉細(xì)胞生成截短但功能正常的抗肌萎縮蛋白，目標(biāo)是停止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。DYNE-251已被美國(guó)FDA授予快速通道、孤兒藥和罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定，用于治療適合使用外顯子51跳躍治療DMD患者。