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脂蛋白（a），即Lp（a），是由低密度脂蛋白樣顆粒和載脂蛋白（a）組成。Lp（a）水平與動(dòng)脈粥樣硬化以及鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄具有因果關(guān)聯(lián)。Lp（a）全球截點(diǎn)值為50 mg/dL，有14億人（約1/5）的Lp（a）高于≥50 mg/dL。《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》推薦以30 mg/dL作為中國(guó)人群Lp(a)的風(fēng)險(xiǎn)截點(diǎn)值。中國(guó)的Lp（a）相關(guān)流調(diào)與人群分布數(shù)據(jù)顯示，30.6%的人群≥30 mg/dl，其中＞50 mg/dl的比例更低。然而，目前尚無療法獲批用于降低Lp（a）。

Olpasiran是一種小干擾RNA（siRNA）分子，可通過破壞載脂蛋白（a）基因的表達(dá)，從而阻止脂蛋白（a）顆粒在肝細(xì)胞中的生成。2期OCEAN（a）-DOSE研究結(jié)果顯示，每12周一次（共給藥4次）使用較高劑量的olpasiran可使Lp（a）水平在治療第36周時(shí)降低超過95%，且在治療期第48周時(shí)維持這種治療效果。然而，使用olpasira后，Lp（a）水平的長(zhǎng)期控制效果尚不明確。

近日，OCEAN（a）-DOSE研究的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)發(fā)表于JACC。結(jié)果顯示，olpasiran可持久降低Lp（a）水平。接受每12周一次≥75 mg劑量的參與者在末次給藥后近一年內(nèi)，Lp（a）水平仍顯著降低約40%-50%。

該研究報(bào)告了2期OCEAN（a）-DOSE停藥期延長(zhǎng)隨訪數(shù)據(jù)。OCEAN（a）-DOSE是一項(xiàng)關(guān)于olpasiran的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量探索研究，在7個(gè)國(guó)家的34家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，納入了281例年齡在18-80歲、伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病史、Lp（a）水平超標(biāo)（>150 nmol/L[該指標(biāo)的另一種報(bào)告單位]）的參與者。基線時(shí)參與者的中位Lp（a）水平為260 nmol/L。

符合條件的參與者以1：1：1：1的比例被隨機(jī)分配接受不同劑量的olpasiran皮下注射（每12周一次10 mg、75 mg、225 mg，共4次，最后一次注射為第36周；或每24周一次225 mg，共2次，最后一次注射為第24周）或安慰劑治療。治療期為48周，治療期結(jié)束后再對(duì)參與者進(jìn)行至少24周的延長(zhǎng)隨訪。

共有272例參與者在第72周或84周的隨訪中完成了研究。研究的中位暴露時(shí)間（治療期結(jié)合停藥期）為86周。數(shù)據(jù)分析顯示：

對(duì)于每12周一次不同劑量的給藥方案，olpasiran對(duì)Lp（a）水平的影響在第36周末次給藥時(shí)和第48周治療結(jié)束時(shí)相似。10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）劑量組參與者經(jīng)安慰劑校正的Lp（a）水平降低幅度分別為68.5%~70.5%、97.4%~96.1%和101.1%~100.9%（P值均<0.001）。

第60、72、84和96周時(shí)，相較于基線，安慰劑組Lp（a）水平僅略有降低約2%~5%。相比之下，停藥后olpasiran組的Lp（a）水平顯著降低。具體來看：

• 對(duì)于每12周一次10 mg劑量組，參與者停藥后在第60、72、84和96周時(shí)，經(jīng)安慰劑校正的Lp（a）水平降低幅度分別為41.0%、22.7%、21.0%和7.6%（P值均<0.001）。

• 對(duì)于每12周一次75 mg劑量組，上述指標(biāo)水平降低幅度分別為76.2%、53.0%、44.0%和27.9%（P值均<0.001）。

• 對(duì)于每12周一次225 g劑量組，上述指標(biāo)水平降低幅度分別為84.4%、61.6%、52.2%和36.4%（P值均<0.001）。

• 對(duì)于每24周一次225 g劑量組，上述指標(biāo)水平降低幅度分別為64.2%、46.5%、38.3%和22.1%（P值均<0.001）。

從安全性方面來看，在延長(zhǎng)期隨訪階段，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。Olpasiran各劑量組和安慰劑組之間參與者不良事件和嚴(yán)重不良事件的總體發(fā)生率相似。Olpasiran的不良藥物反應(yīng)主要為注射部位輕度至中度的局部疼痛、瘀傷和紅斑。此外，未觀察到全身性過敏反應(yīng)。

總之，在停藥1年后，各劑量組的Lp（a）水平均保持了降低效果并逐漸恢復(fù)至基線，且長(zhǎng)期安全性良好。在最后一次給藥6個(gè)月后（第60周），每12周一次接受較高劑量（75 mg/225 mg）olpasiran治療的參與者Lp（a）水平仍比安慰劑組低75%以上；和停藥近1年時(shí)（第84周），這些患者的Lp(a)水平仍顯著降低約40%-50%。

近年來，區(qū)別于傳統(tǒng)降脂藥物、通過靶向核酸調(diào)節(jié)基因表達(dá)的降脂療法蓬勃發(fā)展，目前全球已有2款核酸類降脂療法獲批上市，近10款已處于臨床中后期研發(fā)階段。其中4款療法針對(duì)新興降脂靶點(diǎn)Lp（a），大多通過調(diào)節(jié)載脂蛋白（a）來起作用；此外，通過調(diào)節(jié)載脂蛋白C3（APOC3）來降低甘油三酯、通過調(diào)節(jié)血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）降低多種脂質(zhì)，也是常見策略。此外，相較于傳統(tǒng)小分子藥物，這些核酸類降脂療法普遍更長(zhǎng)效，有助于在一定程度上簡(jiǎn)化患者血脂管理。

期待這些療法的積極研發(fā)進(jìn)展將幫助更多患者血脂達(dá)標(biāo)，改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。