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今天，Alnylam Pharmaceuticals公布了其HELIOS-B臨床3期研究的積極成果。分析結果顯示，與安慰劑相比，皮下注射的siRNA療法Amvuttra（vutrisiran）顯著降低了伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-CM）患者因任何原因死亡或復發性心血管事件的風險，同時維持了患者的身體功能和生活質量。這些數據在2024年歐洲心臟病學會（ESC）年會上公布，并同步發表于《新英格蘭醫學雜志》。基于這一積極結果，Alnylam計劃在今年晚些時候使用優先審評券（PRV）向美國FDA遞交補充新藥申請（sNDA）。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種進展迅速的致命性疾病，會導致患者衰弱不堪。該病由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）引起，這些錯誤折疊的蛋白質以淀粉樣沉積物的形式在身體的多個部位堆積，包括神經、心臟和胃腸道等組織。患者可能會表現出多發性神經病、心肌病或兩者的癥狀。ATTR主要有兩種形式：遺傳性ATTR（hATTR），由TTR基因變異引起，影響全球約5萬人；以及野生型ATTR（wtATTR），不伴有TTR基因變異，影響全球約20至30萬人。

HELIOS-B是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，旨在評估vutrisiran在ATTR-CM患者中減少全因死亡率和復發性心血管事件的效果和安全性（主要終點）。研究共招募了655名包含遺傳性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1：1的比例隨機接受每三個月一次25 mg的vutrisiran或安慰劑皮下注射，雙盲治療期最長達36個月。雙盲期結束后，所有符合條件的患者可在開放標簽擴展期接受vutrisiran治療。受試者主要為紐約心臟病協會（NYHA）評分為I或II級的野生型疾病患者。大多數患者接受了當前標準治療，如tafamidis和SGLT2抑制劑，這反映了目前ATTR-CM患者的治療現狀。

此前公布的結果顯示，HELIOS-B試驗在總體患者和單藥治療患者中達到了所有10項的主要和次要終點。在研究中，vutrisiran相較于安慰劑顯著降低了全因死亡率和復發心血管事件的風險。在總體患者中，vutrisiran將全因死亡率和復發性心血管事件的風險降低了28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，P=0.01），并且在死亡率和心血管事件這兩個組成部分中，患者均表現出類似的下降趨勢。在雙盲期內，總體患者的死亡率降低了31%，而在長達42個月的隨訪中，死亡率降低了36%。

在接受vutrisiran單藥治療的患者中，vutrisiran將全因死亡率和復發心血管事件的風險顯著降低了33%（HR=0.67，95% CI：0.49-0.93，P=0.02），并將死亡率顯著降低了35%（HR=0.65，95% CI：0.46-0.90，P=0.01）。

此外，vutrisiran相較于安慰劑在多個疾病進展臨床指標上皆表現出優效性，包括6分鐘步行測試、堪薩斯城心肌病問卷總體概述（KCCQ-OS）、NYHA評分，以及心臟生物標志物NT-proBNP等。在總體患者中，與安慰劑相比，vutrisiran組在6分鐘步行測試中的步行距離下降更少（最小二乘均差為26.5米；95% CI：13.4-39.6；P<0.001），KCCQ-OS評分的下降也更少（最小二乘均差為5.8分；95% CI：2.4-9.2；P<0.001）。而在單藥治療患者中也觀察到了類似的益處。此外亞組分析顯示，無論患者是否接受背景治療（如tafamidis），vutrisiran在所有關鍵患者亞群中均顯示出一致的益處。在早期疾病患者（如年輕患者和基線NT-proBNP較低者）中，療效趨勢更為明顯。

在HELIOS-B研究中，vutrisiran的安全性和耐受性與之前臨床研究中的結果一致。兩組的不良事件發生率相似（vutrisiran組為99%，安慰劑組為98%）；vutrisiran組的嚴重不良事件發生率為62%，而安慰劑組為67%。

Vutrisiran是一款皮下給藥的RNAi療法，正在開發用于治療ATTR淀粉樣變性，包括hATTR和wtATTR淀粉樣變性。它通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和變體轉甲狀腺素蛋白的產生。Vutrisiran基于Alnylam的增強穩定化學（ESC）-GalNAc偶聯遞送平臺設計，增加了效力和代謝穩定性，可允許不頻繁的皮下注射。此前研究數據表明，每季度給予患者vutrisiran可能有助于減少組織中的沉積，促進TTR淀粉樣沉積物的清除，并有望恢復這些組織的功能。2022年6月，美國FDA批準vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治療hATTR淀粉樣變性成人患者的多發性神經病（polyneuropathy）。

目前產業界有多款針對ATTR-CM的在研療法處于臨床階段。BridgeBio Pharma已向美國FDA遞交其所研發的新一代、口服、高效TTR小分子穩定劑acoramidis的新藥申請（NDA）。此前公布的3期試驗數據顯示，acoramidis組治療期間的生存率為81%（安慰劑組為74%），該值開始接近無ATTR-CM人群的預期壽命估算（根據歷史記錄，該人群的生存率為85%）。而今天公布的最新數據則顯示，在該試驗中從活性對照組和安慰劑組在開放標簽擴展研究中轉為接受acoramidis治療的參與者中，轉換治療第1個月時血清TTR平均增加3.0 mg/dL（n=21，p=0.01），第6個月時平均增加3.4 mg/dL（n=18，p=0.01）。

阿斯利康（AstraZeneca）與Ionis Pharmaceuticals合作開發的反義寡核苷酸（ASO）療法eplontersen，目前正在進行治療轉甲狀腺素蛋白介導的心肌病（ATTR-CM）的臨床3期試驗，該療法在去年12月獲批用以治療TTR介導的淀粉樣變性的多發性神經病成人患者。2022年，阿斯利康與Neurimmune就一款用以治療ATTR-CM的人源化單抗NI006達成超7億美元的合作。去年公布的1期臨床試驗結果顯示，在至少10 mg/kg的劑量下，患者心臟淀粉樣蛋白沉積在12個月內顯著減少。此外，患者NT-proBNP的水平也有所降低，這是一種用于測量心臟壓力和心肌細胞死亡的生物標志物。銳正基因（Accuredit）在今年5月公布其基因編輯藥物ART001用以治療ATTR患者的最新24周臨床研究數據。結果顯示，給藥后4周，高劑量組受試者外周TTR蛋白較基線即可平均下降90%以上，并初步顯示出一次性給藥即可獲得長期持續藥效的潛力。