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近日，來自科倫博泰的TROP2-ADC藥物蘆康沙妥珠單抗（SKB264/sac-TMT）頗受業內關注。據CDE官網顯示，SKB264/sac-TMT已遞交第 2 個適應癥上市申請，用于治療經 EGFR-TKI 和含鉑化療失敗的局部晚期或轉移性 EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，該申請已被 CDE 納入優先審評。

在此之前，SKB264/sac-TMT曾提交了用于既往至少接受過 2 種系統治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉移性階段）的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的新藥上市申請，并于去年底獲NMPA受理。

那么，此次用于NSCLC的新適應癥申請為何受到廣泛關注？

TROP2-ADC：MNC重押的賽道

TROP2（人滋養層細胞表面抗原 2）在多種實體瘤高表達，并與患者預后相關。多項研究表明，TROP2在包括78%的TNBC、64%的NSCLC和75%的鱗狀細胞癌（SCC）亞型中均有表達，是近年來腫瘤領域的熱門靶點，熱度僅次于HER2，在業內有“下一個PD-1療法”的美稱。

近年來，圍繞TROP2的抗體偶聯藥物（ADC）的研發進展備受關注，是MNC和眾多藥企重點關注的賽道。雖然入局者眾多，但大多處于臨床階段。目前全球僅一款TROP2 ADC上市，即吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy），該款藥物由靶向TROP2的人源化單克隆抗體sacituzumab和小分子毒素藥物SN-38（伊立替康活性代謝物）通過連接子共價結合組成。2020年4月，FDA加速批準Trodelvy用于轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者的二線或以上治療。

2021年4月，Trodelvy的第二項適應癥也獲得FDA加速批準，用于治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）。但在今年5月30日公布的III期研究中，Trodelvy對比化療（TPC）用于先前接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的mUC患者，該驗證性III期研究并未達到總生存期（OS）主要終點：Trodelvy治療組在延長先前經過化療和PD-1/L1治療的mUC患者的生命方面，無法勝過單藥化療。這一結果可能將迫使吉利德撤回mUC適應癥。

Trodelvy之后，研發進度較為領先的TROP2 ADC是阿斯利康/第一三共的德達博妥單抗（Dato-DXd）以及科倫博泰的SKB264/sac-TMT。Dato-DXd采用了四肽（GGFG）+自裂解片段+馬來酰亞胺接頭，GGFG可被多種組織蛋白酶裂解。這一技術具有的優勢包括：linker-payload穩定性高，同時可裂解的linker具有腫瘤選擇性，且DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用。

Dato-DXd已在美國報上市，用于既往接受過全身治療的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成年患者，PDUFA日期為2024年12月20日。而且?Dato-DXd?還遞交了用于治療既往在不可切除或轉移性疾病階段接受過系統治療的 HR 陽性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌的上市申請，已獲FDA受理，PDUFA 日期為 2025 年 1 月 29 日。

SKB264/sac-TMT：NSCLC后線治療新選擇

肺癌是全球最為常見的癌癥類型，每年新增病例高達250萬例，其中NSCLC患者超過200萬例。EGFR基因突變是NSCLC患者最常見的驅動基因之一。目前，三代EGFR-TKI已成為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的最有效治療手段之一，但大多數患者在治療20個月左右會產生獲得性耐藥。

如何滿足EGFR突變NSCLC患者現有療法臨床耐藥之后的治療需求，已經成為藥企們需要重點思考的開發方向。ADC藥物由于其高特異性靶向能力和強效殺傷作用的優勢，有望成為EGFR-TKI耐藥后治療的新選擇。

在NSCLC患者中有70%存在TROP2過表達，因此，TROP2 ADC被賦予了極高的期待。然而Dato-Dxd二線治療NSCLC的III期Tropion-lung01研究未全面成功，其僅對非鱗NSCLC表現出益處，對于鱗狀NSCLC患者的表現劣于化療。而戈沙妥珠單抗二線治療NSCLC的III期EVOKE-01研究也未達到總生存期（OS）主要終點。

因此，SKB264/sac-TMT的成功顯得格外引人注目。SKB264/sac-TMT在既往接受過多線治療的晚期NSCLC患者中，中位隨訪17.2個月時，SKB264/sac-TMT單藥治療經治晚期NSCLC患者（n=43）ORR達43.6%，mDoR為9.3個月，mPFS為7.2個月，mOS達22.6個月。其中EGFR突變患者（n=22）ORR改善更為顯著，高達60.0%，mPFS達到11.5個月。如若順利獲批上市，SKB264/sac-TMT有望成為EGFR突變NSCLC患者靶向治療失敗后的有效選擇。

TROP2是繼HER2之后熱門的靶點，也是ADC領域可能引發市場熱戰的必爭之地。截至目前，Trop2 ADC除了在乳腺癌領域大放異彩外，在其他癌種上似乎都沒有取得成功。如今SKB264/sac-TMT將要在NSCLC后線治療中撕開一道口子，即將邁進商業價值兌現期。