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今日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其與阿斯利康（AstraZeneca）聯(lián)合開發(fā)的重磅抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）獲得美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療激素受體（HR）陽性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表達(dá)（定義為帶有膜染色的IHC 0）不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者接受過兩線內(nèi)分泌療法治療其轉(zhuǎn)移性疾病，或在接受一線內(nèi)分泌療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑后6個(gè)月內(nèi)或在接受內(nèi)分泌輔助療法后24個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展。此外，第一三共也同時(shí)宣布歐洲藥品管理局（EMA）已接受Enhertu新適應(yīng)癥的監(jiān)管申請(qǐng)，將針對(duì)Enhertu作為單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低或超低表達(dá)成年乳腺癌患者進(jìn)行評(píng)估，這些患者至少接受過一次內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病。

乳腺癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球確診乳腺癌病例超過200萬，死亡人數(shù)超過66.5萬。HER2是一種酪氨酸激酶受體生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白，在包含乳腺癌等多種類型的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。HER2表達(dá)水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被歸類為HER2陽性，并接受HER2靶向療法治療，約占所有乳腺癌的15%至20%。在過去，未被歸類為HER2陽性的腫瘤被歸類為HER2陰性，盡管這些腫瘤中許多仍然帶有一定程度的HER2表達(dá)。據(jù)估計(jì)，大約60%至65%的HR陽性、HER2陰性乳腺癌為HER2低表達(dá)，另外25%可能為HER2超低表達(dá)腫瘤。目前沒有專門針對(duì)HER2超低表達(dá)患者的靶向療法獲得批準(zhǔn)。

這次美國(guó)FDA授予BTD以及EMA接受監(jiān)管申請(qǐng)，主要是基于DESTINY-Breast06試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估Enhertu（5.4 mg/kg）與研究者選擇的化療對(duì)HR陽性、HER2低或超低表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。受試者均未接受過針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療，并且接受過至少兩線內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病。如果患者在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過一線內(nèi)分泌療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑，并且在一線治療后6個(gè)月內(nèi)，或在接受過內(nèi)分泌輔助療法后24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，他們也符合入組條件。該試驗(yàn)共招募了866例患者，包含713名HER2低表達(dá)，以及153名HER2超低表達(dá)患者。

DESTINY-Breast06試驗(yàn)的主要分析顯示：

在HER2低表達(dá)患者中，與化療相比，Enhertu通過盲法獨(dú)立中心審查（BICR）將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.2個(gè)月，而化療組為8.1個(gè)月。

在整體試驗(yàn)人群中，Enhertu與化療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%，中位PFS為13.2個(gè)月，而化療組為8.1個(gè)月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，預(yù)定的探索性分析顯示，在HER2低表達(dá)和HER2超低表達(dá)患者中，患者PFS的臨床顯著改善表現(xiàn)一致。在HER2超低表達(dá)患者中，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%，中位PFS為13.2個(gè)月，而化療組為8.3個(gè)月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu組中觀察到13例完全緩解，包括9例HER2低表達(dá)患者。在HER2超低表達(dá)亞組中，Enhertu組有4例完全緩解，而在化療組中沒有觀察到完全緩解。詳細(xì)數(shù)據(jù)請(qǐng)見下表：

Enhertu是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC療法。它采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)，由靶向HER2的人源化單克隆抗體通過四肽可裂解連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效載荷連接組成。Enhertu在2019年首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用以治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。今年4月，FDA批準(zhǔn)該療法用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實(shí)體瘤成年患者，這些患者已接受過先前治療且缺乏滿意的替代治療選項(xiàng)。之前新聞稿指出，Enhertu是首款具有不限癌種適應(yīng)癥的HER2靶向ADC療法。

直至目前為止，Enhertu已獲得8項(xiàng)BTD，其中4項(xiàng)是針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除了這次新授予的BTD之外，之前乳腺癌相關(guān)的3項(xiàng)BTD分別是針對(duì)后線HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、二線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和后線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Enhertu還獲得了另外4項(xiàng)BTD，包括針對(duì)HER2陽性轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤、HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌。

除了共同開發(fā)Enhertu，阿斯利康和第一三共也共同開發(fā)Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。美國(guó)FDA在這個(gè)月接受兩家公司所遞交該療法的生物制品許可申請(qǐng)，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌成人患者，這些患者已接受過前期全身治療。

除了與阿斯利康進(jìn)行合作以外，第一三共也在去年10月與默沙東（MSD）就該公司的三個(gè)ADC候選藥物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）達(dá)成了全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和潛在商業(yè)化這些候選ADC療法。