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關于Nemolizumab

Nemolizumab是一種預充式皮下注射筆，通過特異性抑制 IL-31 細胞因子信號傳導，參與結節性癢疹的炎癥、表皮分化改變和纖維化（皮膚組織硬化）。該藥物最初由中外制藥開發，2016 年，Galderma 獲得了除日本和臺灣以外全球范圍內開發和銷售nemolizumab 的獨家權利。2022年3月，nemolizumab在日本獲批（商品名：Mitchga），用于治療結節性癢疹以及兒童、青少年和成人患者的特應性皮炎相關瘙癢癥。2019 年 12 月，該藥物獲得FDA 突破性療法認定，并于 2024 年 2 月獲得優先審查資格。此次批準是基于 III 期 OLYMPIA 臨床試驗的積極結果。

OLYMPIA 1（16周）和 OLYMPIA 2（24周）III 期臨床試驗評估了每四周皮下注射一次nemolizumab對 500 多名結節性癢疹患者的療效和安全性，試驗均達到了主要終點和關鍵次要終點；這是迄今為止在PN領域開展的規模最大的臨床試驗，也是唯一包含長期擴展研究計劃的試驗。

具體數據包括：

• 在OLYMPIA 1 和 2 中，分別有 56% 和 49% 接受Nemluvio 治療的患者在第 16 周的瘙癢強度至少降低了4 個百分點，而兩個安慰劑組均為 16%（p<0.001）；

• 在OLYMPIA 1 和 2 中，分別有 41% 接受 Nemluvio 治療的患者在第 4 周的瘙癢強度至少降低了 4 個百分點，而安慰劑組分別為 6% 和 7% （p<0.001）；

• 在 OLYMPIA 1 和 2 中，分別有 26% 和 38% 接受Nemluvio 治療的患者在第 16 周達到皮膚結節清除或幾乎清除（IGA 1），安慰劑組分別為 7% 和11%（p<0.001）；

• 在 OLYMPIA 1 和 2 中，分別有 50% 和 52% 接受Nemluvio 治療的患者在第 16 周的睡眠障礙減少了至少四個百分點，而安慰劑組分別為 12% 和 21%（p<0.001）；

試驗還滿足了所有其他關鍵次要終點，證實了癢疹引起的瘙癢迅速減少；治療開始后四周內，Nemluvio 的耐受性通常良好。

除PN外，FDA 還接受了 Nemluvio 用于治療中度至重度特應性皮炎的生物制品許可申請的審查，預計將于今年晚些時候做出決定。

關于IL-31

IL-31是IL-6 細胞因子家族成員之一，主要來源于CD4 + T 淋巴細胞，研究發現，單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、成纖維細胞、角質形成細胞等均可分泌IL-31。IL-31 主要通過與IL-31受體A (IL-31RA) 和瘤抑素M 受體β(OSMRβ) 偶聯形成的異二聚體受體復合體結合，發揮相應的生物學作用。IL-31 受體復合體高表達于皮膚、神經系統、呼吸系統、消化系統等組織，與AD、PN、哮喘、原發性膽管炎等疾病的發生發展密切相關。

IL-31 具有多種生理功能，可通過促進細胞增殖分化、誘導相關細胞因子表達等參與調節免疫細胞及神經細胞活動；研究者們認為IL-31 主要經組胺非依賴途徑誘導瘙癢形成。有研究發現， IL-31 與瘙癢感覺神經纖維表面IL-31RA 亞基結合，激活OSMRβ 亞基發生異構，主要通過JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38通路，上調瞬時受體電位香草酸受體1 (TRPV1)及瞬時受體電位受體A1( TRPA1) 表達，增強神經元興奮性，但該反應應答通常需要數小時，故IL-31 主要經上述方式促進晚期及慢性瘙癢形成。

除了參與免疫細胞與神經細胞間相互作用，促進瘙癢形成; 作為一種炎癥因子，IL-31 也參與調節免疫細胞之間相互作用。據報道， IL-31 可以刺激人角質形成細胞分泌CCL17、CCL22 等趨化因子，誘導IL-6、IL-8、IL-32、血管內皮生長因子等細胞因子以及基質金屬蛋白酶的分泌，提示IL-31 可能參與招募炎癥細胞、促進血管生成，促進炎癥發生發展。

據不完全統計，目前在研的IL-31藥物不足十種，涵蓋的種類包括單抗、雙抗。

關于結節性癢疹

結節性癢疹（PN）是一種慢性皮膚疾病，其特征是出現硬而極癢的腫塊，稱為結節，通常出現在容易抓傷的部位，如手臂、腿、上背部和腹部。患者往往由于難以控制的劇烈瘙癢，出現嚴重影響睡眠、社會孤立以及焦慮和抑郁等情況，生活質量明顯下降。

根據流行病統計，美國有多達 181,000 人患有結節性癢疹；中國結節性癢疹的患病率保持穩定，2017 年至2021年約為190 萬例，且預計于2030 年將增至約210 萬例。

緩解瘙癢的典型結節性癢疹治療包括局部乳膏，例如局部抗組胺藥、類固醇及麻醉劑，以及全身藥物，例如抗組胺藥、類固醇及阿片受體激動劑。然而，由于局部類固醇和局部麻醉劑等若干結節性癢疹治療具有副作用，故建議僅在有限的時間內使用。

度普利尤單抗（Dupixent）為唯一獲FDA 批準用于治療PN的藥物；在PRIME和PRIME2 臨床實驗中的藥效：

• 治療第24 周時，瘙癢較基線有臨床意義減輕的患者比例，Dupixent治療組（60%和58%）大約是安慰劑組的3 倍（18%和20%）；

• 治療第12 周時，瘙癢較基線有臨床意義減輕的患者比例，Dupixent治療組（44%和37%）高于安慰劑組（16%和22%）；

• 治療第24 周時，皮損達到完全清除或幾乎完全清除的患者比例，Dupixent 治療組（48%和45%）是安慰劑組的2 倍多（18%和16%）。

2023年9 月，度普利尤單抗用于結節性癢疹的適應癥獲得NMPA批準，成為中國首個且唯一治療中度至重度成人結節性癢疹的創新藥物。中國結節性癢疹藥物市場預計將進入快速發展階段。