瘧疾這種致命的蟲媒傳染病由瘧蚊傳播，是人類最古老的敵人之一，長期以來一直挑戰著科學家和醫療專業人員。根據世界衛生組織（WHO），2022年全世界有近2.5億瘧疾病例，造成超過60萬人死亡。其中，又以五歲以下的兒童最易受瘧疾影響。然而經過超過40年的不懈研究，科學界終于實現了曾被認為是不可能的目標：開發出有效的瘧疾疫苗。今日藥明康德內容團隊便與讀者一同回顧瘧疾疫苗開發背后的故事，見證科學家努力不懈、突破自我的創新歷程。
開發瘧疾疫苗是一項極其艱巨的任務，因為瘧疾寄生蟲的性質非常復雜。與細菌和病毒不同，瘧疾寄生蟲在人體內經歷多個階段，每個階段都有不同的蛋白質和抗原，使得免疫系統難以有效識別和攻擊它。寄生蟲躲避免疫防御的能力則進一步增加了疫苗開發的難度。因此在過往很長的一段時間，科學家普遍認為瘧疾疫苗的開發是一件“不可能的任務”。然而，Ruth Nussenzweig博士并不這么認為。這位1928年出生于維也納，后來移民到巴西，最終在紐約大學將自己的一生奉獻給瘧疾研究的女性免疫學家，拒絕接受瘧疾寄生蟲無法引發免疫反應的普遍看法。1966-1967年，她與其研究團隊在《自然》等雜志上發表論文，指出接受反復靜脈注射經X射線照射的伯氏瘧原蟲（Plasmodium berghei）的小鼠，體內都產生了高水平的抗體，并在之后接受瘧原蟲子孢子（sporozoite）感染時獲得完全的保護。而經反復接種經輻射弱化子孢子的猴子也表現出抗體反應。這項研究證明了針對瘧疾的免疫是可以被誘導產生的，這打破過往科學界的認知，并點燃了對瘧疾疫苗開發的希望。在接下來的幾年，Nussenzweig博士團隊證明了子孢子靶向抗體與人類瘧疾保護的獲得有關。研究發現，許多在非洲瘧疾高流行地區生活、已對瘧疾感染產生抵抗力的人們體內，這種抗體頻繁且高滴度地出現。此外，她的團隊是首個生產靶向寄生蟲抗原單克隆抗體的團隊，并發現子孢子靶向抗體能夠抑制子孢子進入培養細胞。相關研究在1980年發布于《科學》雜志上，這是首次有直接證據表明抗體可以通過靶向環子孢子蛋白（CSP）提供免疫保護，以對抗多種不同的瘧原蟲。這項開創性工作，為未來疫苗的開發奠定了基礎。基于Nussenzweig博士團隊的突破性成果，Ripley Ballou博士和他的團隊，與Smith Kline & French（現為GSK）公司合作，承擔了將CSP發現轉化為實際疫苗的艱巨任務。在早期的試驗中，Ballou博士和其團隊成員甚至在自己身上測試開發中的疫苗，并在之后將胳膊暴露在傳播瘧疾的蚊子下。這次試驗當中，最終只有一個人沒有感染瘧疾，就連Ballou博士本人都發燒生病了。但盡管初期候選疫苗未能提供強而有力的保護，但該試驗證明了瘧疾疫苗的可行性，向前邁出了關鍵的一步。“這基本上表明這是可以做到的，這是可能的，”Ballou博士說道。瘧疾疫苗開發的突破出現在Joe Cohen博士與GSK合作時。他從乙型肝炎疫苗中汲取靈感，巧妙地將瘧疾CSP抗原與乙型肝炎病毒蛋白結合，創造一個能更有效刺激免疫系統的疫苗。Cohen博士經常在實驗室工作到深夜，然而他的辛勤工作最終得到了回報，經過廣泛測試，這款疫苗在早期試驗中顯示出希望，顯示出適度但顯著的兒童瘧疾預防的效果。這款疫苗也就是后來獲批上市的RTS,S（商品名Mosquirix）疫苗。RTS,S的開發標志著一個重要的里程碑。盡管由于該疫苗在試驗中所展現的效力適中（30%到50%不等）而在最初受質疑，但這款疫苗表現出預防成千上萬瘧疾病例的潛力。WHO于2019年在加納、肯尼亞和馬拉維啟動了試點項目，以評估大規模接種該疫苗的可行性和影響。這些項目的分析結果顯示，RTS,S可以成功整合到常規免疫計劃中，顯著減少與瘧疾相關的住院和死亡人數。2021年10月，RTS,S成為首個獲WHO推薦用于預防兒童遭受瘧疾感染的疫苗。在2019-2023年期間，已有超過二百萬名居住在中、高瘧疾感染風險地區的兒童接種該疫苗。盡管RTS,S的問世拯救了無數寶貴的生命，但尋找更有效疫苗的努力仍在持續。由Adrian Hill博士領導的牛津大學研究團隊通過改善RTS,S的設計而開發了R21疫苗。R21含有較高比例的CSP抗原，并使用Novavax公司所開發基于皂苷的佐劑Matrix-M。這種佐劑可增強免疫系統反應，使疫苗更具效力和持久性。Matrix-M佐劑刺激抗原呈遞細胞進入注射部位，并增強局部淋巴結中的抗原呈遞。因此與大多數疫苗通過誘導抗體產生來發揮保護作用不同的是，R21疫苗能夠誘導個體產生T淋巴細胞免疫反應。這表示免疫系統具能力殺死受感染的肝細胞（或血細胞）內的寄生蟲，因此個體能夠獲得比通過傳統誘導抗體方式更好的保護。在一項早期進行的2期試驗中，這款疫苗在5-17個月大的兒童中表現出了大約75%的顯著效力。R21疫苗最終在2023年在加納獲得了監管批準，并在隨后獲得WHO的推薦。這一批準標志著一個關鍵的里程碑，由于R21可以較低成本進行大規模生產的特征，這使得非洲國家可獲得數億劑疫苗以應對嚴重的瘧疾負擔。
RTS,S和R21疫苗的開發代表了生物醫學界在抗擊瘧疾方面的變革性突破。這些疫苗預計每年可挽救成千上萬人的生命，特別是在撒哈拉以南的非洲。隨著更多國家、地區預備進行大規模疫苗接種行動，全球衛生社區正處于一個關鍵階段。但如何將疫苗推廣、落實至瘧疾高危地區的大多數民眾極具挑戰性。另一方面，部分專家也強調，盡管疫苗是一個強有力的工具，但它們必須成為包括蚊帳、噴灑殺蟲劑和預防性治療在內的綜合抗瘧疾戰略的一部分。開發瘧疾疫苗的歷程漫長而艱辛，需要無數科學家、研究人員和醫療工作者的奉獻和堅持。他們對醫學的不懈追求和對公共衛生的堅定承諾帶來了這一重要的成就。在我們享受這些突破所帶來的益處的同時，我們向所有為這一努力做出貢獻的人們表示深深的感謝。抗擊瘧疾的爭戰尚未結束，正如WHO瘧疾疫苗負責人Mary Hamel博士所言，“我們正處于一個十字路口，有些地區瘧疾感染的數字仍在攀升……這是一個不穩定的時期。”然而，RTS,S和R21的成功開發無疑是人類團結一致對抗致命疾病的絕佳見證。這些科學家的毅力和創新精神讓我們比以往任何時候都更接近控制和潛在根除瘧疾。通過持續的合作與創新，我們相信我們能在不久迎接一個沒有瘧疾威脅的未來。
