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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。FDA批準首款T細胞受體（TCR）T細胞療法Tecelra，該療法也是十多年來治療滑膜肉瘤的首個有效療法。治療阿爾茨海默病（AD）的自然殺傷（NK）細胞療法SNK01在一項1期臨床試驗中使90%患者的認知功能穩定或有改善。體內制造嵌合抗原受體（CAR）-T細胞的創新療法UB-VV111的IND申請獲得FDA許可，預計將于今年年底前啟動1期臨床試驗。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ Adaptimune Therapeutics公司宣布，美國FDA批準其在研工程化T細胞療法Tecelra（afami-cel）用以治療既往接受過化療的某些HLA類型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Afami-cel是一種針對MAGE-A4癌癥靶點的工程化TCR-T細胞療法，被設計作為一種用于晚期滑膜肉瘤的一次性療法。根據新聞稿，afami-cel為首款用于治療實體瘤的工程化T細胞療法，也是十多年來治療滑膜肉瘤的首個有效療法。

此次批準主要是基于一項關鍵性研究SPEARHEAD-1中隊列1的積極數據。該研究達到了主要療效終點，44例患者的總緩解率（ORR）為43%，完全緩解率為4.5%，中位緩解持續時間為6個月（95% CI：4.6，未達到）。在獲得緩解的患者中，39%患者的緩解持續時間≥12個月。安全性方面，毒性反應包括細胞因子釋放綜合征和可逆的血液學毒性，這與之前的研究結果一致，表明afami-cel的安全性是可以接受的。

◇ NKGen Biotech公布了其在研NK細胞療法SNK01治療阿爾茨海默病患者的臨床試驗數據。SNK01是一款自體、非基因工程改造的NK細胞產品，它具有增強的細胞毒性，活化受體表達率超過90%，可從任何供體中穩定生產。該候選療法能夠有效降低AD患者腦脊液（CSF）中的α-突觸核蛋白（α-syn）水平，該蛋白的升高被認為與認知能力下降有關。目前，已批準的AD療法均未將α-syn作為靶點。

此前公布的1期試驗結果顯示，SNK01除了先前披露的對淀粉樣蛋白β（Aβ）和神經炎癥生物標志物的積極影響外，對晚期AD患者的認知功能也具有臨床療效。在10名可評估的AD患者中，90%患者的阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS，一種反映患者認知功能的評分）較基線時有改善或保持穩定。

此次公布的結果顯示，盡管70%的受試者接受的是相對低劑量的SNK01治療，仍有60%的受試者（6/10）的CSF α-syn水平較基線時有所下降。第11周時，6名患者中有5名受試者的α-syn下降與ADCOMS的穩定/下降相對應。安全性方面，沒有觀察到與治療相關的不良事件。AD受試者對SNK01的耐受性良好，在所有測試劑量下均未觀察到劑量限制性毒性。該公司表示，這些數據值得在更大劑量、更長療程、更大規模的2期試驗中進一步研究。

◇ REGENXBIO公司宣布，其在研杜氏肌營養不良癥（DMD）基因療法RGX-202在治療1至11歲DMD患者的1/2期臨床試驗中獲得了積極的中期安全性和療效數據。在接受關鍵性臨床試驗推薦劑量（劑量水平2）的RGX-202治療的5.8歲和8.5歲患者中，接受治療后三個月時微抗肌營養不良蛋白表達水平分別為健康對照組的77.2%和46.5%。

RGX-202是一種一次性基于腺相關病毒載體（AAV）的基因療法，它編碼包含天然抗肌營養不良蛋白C端（CT）結構域的微抗肌營養不良蛋白，以更好地模擬天然蛋白的功能。臨床前研究中，CT結構域已被證明可以保護肌肉免受收縮引起的應力，并提高其自我修復的能力。

◇ Umoja Biopharma宣布，美國FDA已批準其在研CD19靶向原位生成（in-situ generated）CAR-T細胞療法UB-VV111的IND申請，用以治療血液惡性腫瘤。Umoja預計將在2024年底前啟動1期試驗并進行首位患者給藥。根據新聞稿，UB-VV111可能是血液學人體試驗中首個原位生成CD19靶向CAR-T細胞療法。

UB-VV111是一款通過VivoVec平臺開發的體內CAR-T細胞療法。UB-VV111包含一個表面經過工程化的病毒包膜，以及編碼CD19靶向CAR和雷帕霉素激活細胞因子受體（RACRTM）的轉基因，旨在于患者體內擴增UB-VV111工程化CAR-T細胞。該療法是VivoVec基因遞送平臺進入臨床的首個管線。

◇ Intellia Therapeutics公司宣布其臨床試驗申請（CTA）獲得英國藥品與保健品管理局（MHRA）的授權，可啟動一項1/2期研究以評估NTLA-3001治療α1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）相關的肺部疾病的效果。AATD是一種罕見的遺傳性疾病，最常見的表現是由于α1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白水平不足導致的肺功能障礙。NTLA-3001是一種全身給藥的體內一次性基因編輯療法，它旨在通過CRISPR/Cas9技術精確插入編碼AAT蛋白的SERPINA1基因的健康拷貝，單次給藥就有可能使功能性AAT蛋白永久表達并恢復到治療水平。這種方法旨在改善患者的治療效果，包括消除每周靜脈注射AAT療法或嚴重病例對肺移植的需求。

◇ 中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，貝斯昂科生物申報的1類新藥NK510細胞注射液的IND申請獲得受理。公開資料顯示，NK510是一款基于堿基編輯技術的NK細胞產品，擬開發用于晚期實體腫瘤的治療。

據悉，通過精心設計和工藝流程優化，貝斯生物已經成功地利用“零脫靶”堿基編輯器AccuBase在外周血單核細胞（PBMC）來源的NK細胞中實現了超過90%的編輯效率。貝斯生物的方案能夠實現NK510細胞百萬倍級別的擴增，突破了異體NK細胞體外擴增倍數少、轉染效率低的難題。尤其值得注意的是，堿基編輯賦予了NK510細胞靶向腫瘤的能力，在多項體外、體內實驗中展現出強大的抗腫瘤能力。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Outpace Bio公司宣布完成超額認購的B輪融資，籌集1.44億美元，獲得的資金將用于推進多種T細胞候選療法，以期在實體腫瘤治療中獲得早期臨床概念驗證。該公司的主打項目OPB-101是一種針對間皮素的CAR-T細胞，利用Outpace的專有技術OUTSMART、OUTLAST、OUTSPACER和OUTSAFE進行增強，計劃于2025年獲得IND許可并首次在晚期鉑耐藥性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者進行給藥。此外，這些資金還將支持Outpace利用其模塊化技術平臺擴展未來的產品線。

◇ taiba Healthcare集團宣布向Immuneel Therapeutics公司投資1200萬美元，旨在推進CAR-T細胞研究，尤其側重于使CAR-T細胞療法以可承受的價格投入商業應用，并進行針對B細胞惡性腫瘤（包括白血病和淋巴瘤）的CD19靶向CAR-T細胞療法IMN-003A的首個2期試驗。

◇ Calidi Biotherapeutics公司宣布，Ronald Rigor博士向其新子公司Nova Cell戰略投資200萬美元，用于推進Calidi的成人脂肪同種異體（AAA）干細胞創新項目。Rigor博士還向Calidi公司追加投資100萬美元，以推進其腫瘤學管線。五年前，Calidi公司開始從健康的成人捐獻者身上采集AAA干細胞，用于其癌癥平臺CLD-201（SuperNova）。如今，該公司正通過其新成立的子公司Nova Cell，將AAA干細胞的潛在用途從腫瘤學擴展到其他需要再生醫學應用的領域，如化妝品、整形外科、自身免疫性疾病和其他各種療法。

◇ 神濟昌華生物科技有限公司宣布完成了近億元Pre-A輪融資，所融資金將主要用于神濟昌華首個管線SNUG01的IND申報及其他管線產品的推進等。據新聞稿，本輪融資由中關村資本領投，中博聚力、傳化資本和三美投資跟投。

神濟昌華是一家專注于神經系統疾病基因治療的生物醫藥公司，致力于攻克肌萎縮側索硬化（ALS）、腦卒中、帕金森病等神經系統疾病。SNUG01是神濟昌華首個進入臨床試驗階段的基因治療藥物，適應癥為ALS，其以AAV為載體，采用一個潛在“first-in-class”治療靶點，在臨床前動物實驗中展現出顯著的神經元保護作用。SNUG01正在北京大學第三醫院開展研究者發起的臨床研究（IIT），并已完成四例受試者入組。