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今天在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上報告了一項引人矚目的2b期臨床試驗結(jié)果。由諾和諾德（Novo Nordisk）研發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽（liraglutide）減緩阿爾茨海默病患者大腦重要部位的萎縮量達近50%，這些部位對于記憶、學習、語言和決策非常重要。此外，利拉魯肽組患者的認知功能下降速度比安慰劑組患者慢18%。

GLP-1受體激動劑模仿由胃在進食后釋放的天然激素胰高血糖素樣肽的功能，有助于管理糖尿病、減肥、降低心臟病、中風和腎臟疾病的風險。在阿爾茨海默病動物模型中的研究表明，GLP-1類藥物可能具有神經(jīng)保護作用，可能減少早期淀粉樣蛋白累積，正常化大腦的葡萄糖處理，并改善記憶和學習。目前全球有超過5500萬癡呆癥患者，其中阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的形式，占了所有病例的60-70%。

這次所公布的ELAD試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估利拉魯肽在阿爾茨海默病中的作用。該試驗共有204名輕度阿爾茨海默病患者入組，接受每日一次1.8毫克利拉魯肽（n=102）皮下注射或安慰劑（n=102）治療。在研究開始前，所有患者都進行了核磁共振成像（MRI）以評估腦結(jié)構(gòu)和體積，葡萄糖代謝正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及詳細的記憶測試。研究結(jié)束時重復這些測試并進行定期安全性隨訪。

雖然試驗并未達成大腦皮層區(qū)域（海馬區(qū)、內(nèi)側(cè)顳葉和后扣帶）的腦葡萄糖代謝率變化此一主要終點（大腦對糖的攝入量增加與認知功能的改善有關）。然而，利拉魯肽在臨床和認知測量的次要終點和腦體積變化的探索性終點顯示出具有統(tǒng)計學顯著的益處。

"大腦體積喪失的減緩表明利拉魯肽保護大腦，就像他汀類藥物保護心臟一樣，"倫敦帝國學院教授Paul Edison博士說道，"雖然需要進一步研究，但利拉魯肽可能通過多種機制起作用，例如減少大腦中的炎癥，降低胰島素抵抗和阿爾茨海默病標志物淀粉樣蛋白和tau蛋白的毒性效應，并改善大腦神經(jīng)細胞之間的訊號傳遞。"Edison博士是這項研究的領導人。

值得一提的是，在研究中接受利拉魯肽治療的患者中，許多受試者在大腦的灰質(zhì)總量與幾個區(qū)域（包括額葉、顳葉、頂葉）的體積萎縮量下降了近50%。這些區(qū)域負責許多關鍵功能，阿爾茨海默病通常會影響這些功能，包括記憶、語言和決策。

此外，科學家還在治療前、24周和52周對患者進行了認知測試。研究人員發(fā)現(xiàn)接受利拉魯肽治療的患者在一年內(nèi)的認知功能下降速度比安慰劑組患者慢18%。認知功能是通過18項不同的記憶、理解、語言和空間定向測試的綜合評分（ADAS EXEC z評分）來計算。在完成52周治療的患者（利拉魯肽組n=79，安慰劑組n=87）中，利拉魯肽組患者的認知能力下降顯著減慢（p<0.01）。

在安全性方面，利拉魯肽組最常見的副作用是胃腸道問題，如惡心，占所有不良事件的25.5%。在安慰劑組與利拉魯肽組中，分別有18名（17.6%）與7名（6.9%）受試者出現(xiàn)了嚴重副作用。大多數(shù)嚴重副作用被認為與研究治療無關。

利拉魯肽是一種每日注射一次的GLP-1類似物，與天然存在的人GLP-1相似度達97%。如同天然的GLP-1一樣，利拉魯肽通過增加飽足感來調(diào)節(jié)血糖，并可降低饑餓感，從而減少食物攝入。利拉魯肽曾獲FDA批準用于治療2型糖尿病（商品名Victoza）與肥胖（商品名Saxenda）。

這次ELAD試驗結(jié)果為GLP-1類療法作為阿爾茨海默病的潛在治療選項又加添了新一項證據(jù)。2022年發(fā)布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一項對上萬2型糖尿病患進行的回溯性分析顯示（包含3項隨機雙盲試驗的匯總數(shù)據(jù)），那些曾使用GLP-1受體激動劑的糖尿病患的癡呆發(fā)生率明顯低于對照組（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。Wake Forest大學醫(yī)學院老年醫(yī)學教授Suzanne Craft博士曾指出，檢視糖尿病一類藥物在減緩阿爾茨海默病進展上的作用刻不容緩。

諾和諾德自2021年起便啟動了兩項檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗。兩項試驗各預計招募1840位患者，隨機分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14 mg）或安慰劑達173周。初步試驗結(jié)果預計會在2025年9月時產(chǎn)生。這兩項試驗深受產(chǎn)業(yè)界關注。根據(jù)路透社（Reuters）的報道，包括美國Neuraly公司和丹麥Kariya Pharmaceuticals公司在內(nèi)的一些小型公司表示，他們正在評估針其在研GLP-1藥物對帕金森病的作用，并考慮在諾和諾德的試驗取得成果后，將研究領域擴展至阿爾茨海默病。

近年來，隨著GLP-1類藥物在糖尿病與肥胖治療上大量臨床數(shù)據(jù)的累積，研究人員也逐漸發(fā)現(xiàn)這類藥物在不同疾病領域的潛在應用。除了阿爾茨海默病，一些研究顯示這類藥物可能對抑郁癥、雙相情感障礙以及帕金森病等具有治療潛力。值得一提的是，今日發(fā)表在《內(nèi)科學年鑒》上的研究結(jié)果指出，相比于使用其他藥物的患者，接受司美格魯肽治療的糖尿病患者，更不需要尋求幫助治療煙草使用障礙（TUD），即俗稱的戒煙治療。這項研究分析了超過22萬患有2型糖尿病和TUD患者的健康記錄，其中5967名患者接受了司美格魯肽治療，其他參與者則使用其他的糖尿病療法，如二甲雙胍、胰島素、SGLT2抑制劑和其他GLP-1類藥物。分析顯示，與接受胰島素治療的患者相比，司美格魯肽將TUD的風險降低了32%。研究還發(fā)現(xiàn)，接受司美格魯肽治療的患者較少需要戒煙藥物和咨詢服務。無論是肥胖還是非肥胖的糖尿病患者，司美格魯肽均減少了TUD的風險。

期待隨著更多臨床試驗結(jié)果的公布，關于GLP-1類藥物在不同疾病的治療潛力能夠被證實，讓更多患者能夠享受創(chuàng)新療法開發(fā)所帶來的益處。