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世界各國和各地區藥政機構對于原料藥的注冊要求雖有不同，但是隨著ICH Q11的推行，這些差異變得越來越小。然而，到了2024年度，EDQM和EMA先后發布了針對原料藥的注冊要求。為了向中國企業介紹這兩個影響較大機構的注冊要求，筆者將對技術問題進行梳理，從多個方面進行分析和對比，希望可以對中國原料藥國際注冊工作有所裨益。

第一部分：兩份文件的適用范圍

EDQM發布的CEP，在國際原料藥行業具有較大的影響。針對CEP管理，EDQM正在推行CEP2.0工作計劃。為了配合CEP2.0的推行，EDQM在2024年3月發布并于2024年5月1日實施的《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。這份文件主要適用于API企業申請CEP時所用。需要額外說明的，EDQM技術文件適用于活性物質和非活性物質。

EMA作為歐盟藥品集中審評的機構，對于原料藥和制劑的管理，發布了很多指南。在2024年7月，EMA發布《Guideline on the chemistry of active substances》，對原料藥注冊工作提出最新技術要求。這份文件適用于和制劑注冊配合的原料藥注冊工作，涵蓋CEP形式、ASMF形式以及MAA將API和制劑關聯一起的申報形式。

第二部分：EDQM和EMA針對原料藥注冊要求對比

在這部分，將通過多個技術話題，對比兩份技術文件的要求差異。

話題1-原料藥編號信息和基本性質信息

※EMA文件要求       

原料藥申請人應該提供如下有關活性物質的信息：       

●國際非專利名稱 （INN）;       

●藥典（如歐洲藥典）名稱;       

●國家批準名稱：BAN、DCF、DCIT、JAN、USAN;       

●公司或實驗室代碼;       

●系統化學名稱（IUPAC命名法）;       

●其他名稱（例如專有名稱）;       

●其他非專有名稱;       

●化學文摘社CAS號碼、登記號 （RN）。

應簡要描述物料的外觀。應提供活性物質的理化和其他相關性質的清單，特別是影響藥理功效和毒理學安全性的理化性質，如溶解度、酸解離常數（pKa）、多態性、異構化、分配系數（logP）、滲透性、吸濕性和任何其他相關性質。

※EDQM文件要求       

原料藥申請人應該提供如下信息：歐洲藥典各論名稱、INN 和其他化學名稱應與申報資料中使用的任何實驗室代碼一起說明。

CEP申報資料可以涵蓋物質的特定物理化學特性（例如特定的多晶型或粒徑分布信息）或其無菌性。這些通常以“等級”表示，一旦獲得批準，它們就會在 CEP 上通過副標題來展示。

在這次EDQM推動的CEP2.0項目中，對于申報資料內容和申請目的一致性高度重視，要求申報資料只涵蓋和申請目的相一致的內容，無關內容不要提交。

話題2-制造工藝描述要求

※EMA文件要求

申請人應該提供如下信息：活性物質制造工藝的描述代表了申請人對活性物質制造的承諾。應提供信息以充分描述制造工藝，包括特殊單元操作和工藝控制。還應描述可選工藝、替代工藝和可由中間體或活性物質制造商完成的帶有相關控制的后處理。應特別強調對活性物質或中間體的質量有影響的工藝步驟，這些步驟被歸類為“關鍵”。

※EDQM文件要求

申請人應該提供如下信息：

●合成工藝或流程圖的概要，包括起始物料和所有中間體（包括原位非分離中間體，在方括號內標明）的結構式，以及工藝中使用的所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。

●制造方法的描述應包括該工藝的所有步驟，從起始物料到任何分離的中間體，最終到最終物質，包括物理處理，如微粉化或滅菌等。

●應標明生產的每個階段的詳細描述（以敘述形式），包括關于溶劑和試劑、催化劑、工藝助劑、反應操作條件的信息、中間體（非分離、分離和純化）的信息、用于生產一批典型商業化規模的所有材料的數量以及分離中間體的產量范圍。應特別強調最后的步驟，包括純化程序。

●應說明制造商已獲得所定義方法經驗的最大批量大小（或范圍），并應與申報中提及的批次相對應。如果該物質尚未以商業化數量生產（僅生產中試規模的批次），則可以通過修訂程序向EDQM報告擴大批次生產情況，從而授予證書。對于無菌產品，應證明應用可變批量和/或替代批量大小的合理性。

●如果所有生產基地都屬于同一集團，則可以在單一申請中描述最終物質的不同生產基地。

●無論使用哪種類型的制造工藝，只有在沒有實質性差異的情況下，才允許在同一申報中使用替代工藝。即使后期關鍵中間體和替代工藝的最終物質的質量在標準和雜質含量方面沒有受到影響，但工藝之間存在實質性差異，它們也不能在同一申請中被接受。對于每個替代工藝，可能需要提交一份單獨的 CEP 申請，涵蓋相同物質，并在副標題中解釋差異。

●如果 CEP 涵蓋物質的微粉化質量，則應在申報資料中描述微粉化操作。應描述單元操作，例如研磨或微粉化，包括所使用的設備類型和特征工藝參數。應討論研磨或微粉化對活性物質質量的影響，并有數據支持。

●對于無菌物質，應提供滅菌步驟的詳細說明。

分析：從上面對比情況看，EDQM對API申報工藝要求更細致，體現了更多要求。而且自2018年7月亞硝胺雜質事件以后，EDQM對于替代工藝的處理更謹慎。