成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

2024年7月26日，EMA發布了《活性物質的化學指南》（Guideline on the chemistry of active substances）草案，這是EMA在2022年發布概念文件以后，正式推出這份關鍵指南的草案，公開征集意見，這次征集意見在2025年1月底結束。

這份指南主要涵蓋概述、介紹/背景、范圍、法規基礎、數據主體和參考文獻共6部分。鑒于這份指南內容豐富，下面選擇重點介紹。

概述

這份指南將替代《Note for guidance on chemistry of new active substances》和《Chemistry of active substances》。

介紹/背景

因為活性成分申報資料采用ICH CTD格式，因此這份指南在技術信息部分的編號都注明和ICH CTD對應的編號體系，這樣可以便于讀者理解這些技術信息在申報資料中的位置。

范圍

這份指南主要涵蓋的內容：

• 適用于現存/新的活性物質。其中，現存活性物質指的是已經在歐盟市場上市的制劑中使用的活性物質。

• 針對現存活性物質和新的活性物質，技術要求差異在各個段落進行了清晰描述。

• 新的活性物質定義和歐盟申報資料2A卷第一章附錄1的定義保持一致。

• 不適用于臨床階段活性物質的信息申報。

• 適用于采用傳統方法研發的活性物質，也適用于采用加強方法研發的活性物質。

• 如果企業采用加強方法開發活性物質，并開發設計空間，信息在CTD的3.2.S.2.2 到3.2.S.2.6部分提交技術信息。

• 提供的技術要求適用于采用ASMF或者CEP途徑申報的活性物質。

法規基礎

這份指南需要和Directive 2001/83/EC的附錄1的（4）部分，以及Directive 2001/82/EC附錄1的（2）部分結合起來閱讀。

數據主體

在這部分，指南基本按照ICH CTD的S部分，依次介紹對活性物質技術信息的要求。由于內容很多，因此會選擇一些重點內容來介紹。

※命名法（Nomenclature），EMA指南建議申請人提供INN名、藥典名稱、藥典批準名稱（BAN, DCF, DCIT, JAN, USAN）、

實驗室編號、IUPAC、CAS。

※生產工藝和工藝控制部分

指南建議申請人應該在生產工藝部分描述替代工藝、返工工藝的技術信息。還需要在申報資料中詳細描述對活性物質或者中間體質量屬性影響重要的步驟。

※中間體包括分離中間體和非分離中間體；這份指南要求每種非分離中間體都應通過在括號中表示化學結構來識別。

※替代工藝

這份指南對替代工藝進行了額外細節要求：對替代工藝的解釋和描述應與主要工藝的詳細程度相同。工藝描述應充分定義合成方法。但是，如果提出了替代步驟或溶劑，則應提供足夠的證據證明，如果通過CEP和/或ASMF提交數據，則所獲得的材料（即活性物質或分離的中間體）的最終質量保持不變。

對于新的活性物質，如果遇到雜質分布的差異，應使用經過驗證的方法對其進行分析，并證明它們在毒理學上是可接受的。

※返工工藝

這份指南要求更具體，細節如下：對進行常規返工的情況，應予以查明并說明其合理性。支持這一理由的任何數據都應在3.2.S.2.5中引用或提供。應清楚地描述返工方法，并應提供決定何時可以進行返工的標準。

※回收工藝

根據 ICH Q7 或歐盟 GMP 第 II 部分，溶劑、反應物、中間體或活性物質的回收（例如從母液或濾液中）被認為是可接受的。應在反應方案、工藝描述和/或流程框圖中明確指出，其中回收的物料被引入工藝中。使用回收物料的影響應成為總體風險評估的一部分，并特別包括關于雜質的討論（重點放在可能引起關注的雜質上，例如致突變雜質）。建議僅在相同的工藝中使用回收的材料，最好在同一步驟中使用，除非另有說明，否則應避免在最終制造步驟（例如化學轉化/沉淀/洗滌）中使用回收物料。

※重新加工

根據目前法規要求，重新加工工藝不能涵蓋在申報資料中。因為重新加工是采用一種新工藝。

※起始物料（Starting Material，SM）

對于活性物質（AS）的SM這個重點管理話題，這份指南也提供了詳細介紹：

-這份指南為了厘清這個復雜話題，提供了一個流程圖：

-對于亞硝胺這個熱點話題對SM的影響，這份指南也提供了詳細介紹：應評估起始物料合成工藝中亞硝胺的形成和殘留風險（例如使用亞硝化劑、仲胺或叔胺等）。如果確定存在風險，則應建立適當的控制策略（在起始物料的標準中或在活性物質工藝的下游），或者可以探索使用不同制造工藝的其他起始物料來源。

-對于動物源或者人源的起始物料，如果在起始物料制造工藝中使用任何動物或人類來源的材料（例如由發酵、酶、氨基酸等產生），則必須提供相關的病毒安全性和/或 TSE 數據。

-對于植物來源的起始物料，根據隨后的合成步驟，關于地理來源、采集或培養地點、收獲和收獲后處理（例如使用的熏蒸劑）的信息可能是適當的。必要時，應考慮參考歐洲藥典關于草藥的通論1433。

※關鍵步驟管理

根據這份指南，如下步驟屬于關鍵步驟：

-多種成分的混合;

-相變和相分離步驟;

-溫度和 pH 值控制至關重要的步驟;

-引入基本分子結構元素或導致重大化學轉化的步驟;

-將大量雜質引入（或去除）活性物質的步驟。對于那些在活性物質中不受控制的雜質，應在合理的范圍內進行適當的過程控制，并記錄在案;

-最后的純化步驟。

※工藝研發

隨著QBD的理念推行，對于藥品申報資料中研發信息提交要求是越來越高。這份EMA指南也體現了這一趨勢。這里重點介紹對亞硝胺雜質的要求：應以EMA亞硝胺雜質問答文件為指導，努力將工藝中形成亞硝胺的風險降至最低，其中列出了風險因素，以及降低風險的措施和控制策略的原則。如果在合成工藝中不可避免地使用亞硝化劑，則應減少在適合亞硝胺形成的條件下與亞硝化化合物結合。如果形成亞硝胺的可能性是不可避免的，則應在適當的控制點實施控制策略，并根據足夠的工藝知識，在必要時使用適當的分析程序來證明其合理性。

※關于結構確證方面，這份EMA指南也更新了很多近幾年的技術要求。尤其對于多晶型，這份指南建議提供如下技術證據來展示是否存在多晶型：熔點（包括熱臺顯微鏡）、固態紅外和近紅外光譜、X射線粉末衍射、熱分析程序（如差示掃描量熱法 （DSC）、熱重分析法 （TGA） 和差熱分析法 （DTA））、 拉曼光譜、掃描電子顯微鏡、固體核磁共振波譜。

※分析方法驗證

上一篇：新研究顯示阿爾茨海默病血液檢測診斷準確率.. 下一篇：TYK2抑制劑II期克羅恩病臨床失敗