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當(dāng)下，全球有約5500萬(wàn)人正經(jīng)歷癡呆癥的困擾。到2050年，癡呆癥患者數(shù)量預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步達(dá)到現(xiàn)在的3倍，其中60%-70%的病例都屬于阿爾茨海默病（AD）。過(guò)去通過(guò)分析AD患者的大腦組織樣本，科學(xué)家已經(jīng)知道AD患者腦中會(huì)出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊以及病理性tau蛋白纏結(jié)，但有關(guān)神經(jīng)元的細(xì)節(jié)變化仍存在許多空白。

就在日前《自然》雜志的最新論文上，來(lái)自麻省理工學(xué)院的蔡立慧教授和Manolis Kellis教授合作追蹤了AD患者跨越多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞細(xì)節(jié)，基于此繪制出的獨(dú)特大腦圖譜展示了AD患者與健康人之間大腦細(xì)胞的基因表達(dá)差異，以及神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)、神經(jīng)回路存在哪些不同。這些差異可能造就了AD患者格外脆弱的神經(jīng)細(xì)胞基礎(chǔ)，也是疾病癥狀產(chǎn)生的潛在根源，研究結(jié)果為AD治療靶點(diǎn)提供了全新信息。

此次實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)收集和分析了來(lái)自數(shù)十名志愿者去世后大腦樣本的130萬(wàn)個(gè)皮層細(xì)胞，涉及到前額葉皮層、內(nèi)嗅皮層、海馬體等六個(gè)腦區(qū)，這些細(xì)胞都被進(jìn)行了單核RNA測(cè)序，用以確認(rèn)它們的基因活動(dòng)，以及基因通路活躍性。總體來(lái)看，作者共識(shí)別出76種細(xì)胞類型，包括一些區(qū)域特異性的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞型，此外丘腦中還存在一組獨(dú)特的抑制性神經(jīng)元，與經(jīng)典抑制神經(jīng)元具有不同。

由于這些志愿者生前只有部分患上了AD，作者可以進(jìn)一步將AD患者與其他個(gè)體的分析結(jié)果進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)，AD患者的部分興奮性或抑制性神經(jīng)元可以歸類于脆弱群體，這些脆弱神經(jīng)元很容易從某些腦區(qū)中丟失或失去原有特征，從而導(dǎo)致大腦功能障礙。

舉例來(lái)說(shuō)，AD患者通常會(huì)經(jīng)歷記憶功能衰退，作者發(fā)現(xiàn)與記憶形成、儲(chǔ)存與記憶再現(xiàn)至關(guān)重要的海馬體、內(nèi)嗅皮層中存在一些微妙的變化。AD患者的海馬體中有1種興奮性神經(jīng)元出現(xiàn)了顯著減少，而內(nèi)嗅皮層中達(dá)到了4種。

對(duì)基因和回路的分析顯示，這些丟失的神經(jīng)元基本都與一個(gè)名為reelin的蛋白產(chǎn)生了聯(lián)系。在這一特殊的回路下，這些神經(jīng)元原本有的會(huì)產(chǎn)生reelin蛋白，有的則會(huì)受到reelin蛋白信號(hào)的影響和調(diào)節(jié)。

過(guò)往研究曾發(fā)現(xiàn)，由于早老素1（PSEN1）基因的一個(gè)特殊突變，讓哥倫比亞的派薩人家族成員難逃患上早發(fā)性AD的命運(yùn)。不過(guò)，有一名男子逃脫了這種詛咒，沒有早早產(chǎn)生AD或其他癡呆癥，研究人員發(fā)現(xiàn)，正是他大腦中增強(qiáng)的reelin蛋白發(fā)揮了保護(hù)作用。

作為一種調(diào)節(jié)腦細(xì)胞功能與發(fā)育的蛋白，近些年reelin還被發(fā)現(xiàn)或可保護(hù)神經(jīng)元或幫助受損細(xì)胞恢復(fù)。作者認(rèn)為，AD患者很可能因?yàn)閬G失掉reelin相關(guān)的神經(jīng)元加速了認(rèn)知功能障礙。

除了reelin信號(hào)相關(guān)神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞也是值得關(guān)注的對(duì)象。作者發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞與抗氧化、膽堿代謝相關(guān)基因越活躍，個(gè)體的認(rèn)知彈性更強(qiáng)，有助于維持更好的認(rèn)知功能。蔡立慧教授和同事曾在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)文指出，補(bǔ)充膽堿可以增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，應(yīng)對(duì)APOE4突變?cè)斐傻闹|(zhì)功能失調(diào)。

作者指出，這些發(fā)現(xiàn)僅僅只是這海量數(shù)據(jù)蘊(yùn)藏寶藏中的冰山一角，其中仍有許多信息有待挖掘。為此，研究團(tuán)隊(duì)將數(shù)據(jù)與分析工具公開在Kellis實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)站：https://compbio.mit.edu/ad_multiregion供全球各地的研究者進(jìn)行探索，這也將使我們進(jìn)一步解開AD的未知謎團(tuán)，加速更多AD療法研發(fā)。

參考資料：

[1] Study across multiple brain regions discerns Alzheimer’s vulnerability and resilience factors. Retrieved July 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051889

[2] Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07606-7