《科學(xué)》：意想不到的抗癌機(jī)制找到了！把癌細(xì)胞當(dāng)作病毒擊殺，一箭雙雕治療多種癌癥
發(fā)布時間: 2024-07-30 來源: 藥明康德
對于多種癌癥，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變是一種常見的致癌突變。例如，在極其兇險的肝內(nèi)膽管癌中，有27%的病例都有IDH突變；此外，超過80%的低級別膠質(zhì)瘤、12%的急性髓系白血病、40%的軟骨肉瘤也都與這種突變存在關(guān)聯(lián)。正常狀態(tài)下，IDH生成的代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸可以為細(xì)胞代謝提供能量。然而一旦發(fā)生突變，情況就截然不同了。突變的IDH會產(chǎn)生一種名為2-羥基戊二酸（2HG）的致癌代謝產(chǎn)物。2HG不會參與主要的代謝途徑，而是在細(xì)胞中不斷堆積。隨著濃度的升高，2HG會讓很多參與表觀遺傳和代謝調(diào)控的酶（例如去甲基化酶）活性下降，導(dǎo)致一系列生理過程的失調(diào)，促進(jìn)腫瘤生長。對于這些由IDH突變導(dǎo)致的癌癥，科學(xué)家們已經(jīng)找到了應(yīng)對策略。通過阻斷IDH（具體來說，包括IDH1和IDH2兩種酶），可以阻止2HG的產(chǎn)生，恢復(fù)去甲基化酶的活性。自首款I(lǐng)DH2抑制劑（Idhifa）和首款I(lǐng)DH1抑制劑（Tibsovo）分別于2017、2018年獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性急性髓系白血病以來，近年來陸續(xù)有IDH抑制劑及聯(lián)合療法問世或提出上市申請，為白血病、肝內(nèi)膽管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等癌癥患者帶來治療希望。此外，多款正在臨床試驗階段的IDH1抑制劑也在文末呈現(xiàn)。不過，雖然藥物已經(jīng)投入使用，但IDH類抑制劑阻止腫瘤生長的具體機(jī)制卻仍不清楚，這也限制了對這些藥物更加有效的使用與進(jìn)一步研發(fā)。最近，一項發(fā)表于《科學(xué)》的研究揭開了IDH1抑制劑抗癌的真相。來自馬薩諸塞州總醫(yī)院、博德研究所等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑使用了“病毒模擬”的巧妙“騙術(shù)”，讓機(jī)體在面對癌細(xì)胞時，就像是遭受病毒感染一樣激活免疫反應(yīng)，從而避開了癌細(xì)胞的免疫逃逸。研究團(tuán)隊指出，這項研究揭示了一種出乎意料的IDH1抑制劑作用機(jī)制。IDH1突變型腫瘤有著典型的免疫逃逸特征，它們可以將細(xì)胞毒性（CD8+）T細(xì)胞排斥在腫瘤微環(huán)境之外，并且削弱這些“癌癥殺手”的殺傷能力。因此，要改善IDH1靶向治療的效果，首先就要了解IDH1突變?nèi)绾胃淖兠庖弑O(jiān)督、如何通過抑制這一途徑來促進(jìn)T細(xì)胞募集。在這項研究中，研究團(tuán)隊設(shè)計了IDH1突變肝癌小鼠模型。結(jié)果，免疫正常的小鼠在使用了IDH1抑制劑后，腫瘤細(xì)胞中的DNA迅速去甲基化，CD8+ T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤，腫瘤細(xì)胞的增殖也開始減緩。相反，IDH1抑制劑對免疫缺陷小鼠的作用很有限。接下來的轉(zhuǎn)錄分析，找到了IDH1抑制劑影響腫瘤免疫反應(yīng)的線索：此時，腫瘤細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答病毒的基因表達(dá)上調(diào)。明明面對的是腫瘤，為什么機(jī)體會產(chǎn)生類似抗病毒的反應(yīng)呢？這件事要從內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）說起。千百萬年前，逆轉(zhuǎn)錄病毒在感染了我們的靈長類祖先后，將自己的RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，整合到人類祖先的遺傳物質(zhì)中。如今，我們的基因序列中，仍有一部分來自遠(yuǎn)古病毒的遺跡，這就是ERV轉(zhuǎn)座子。通常情況下，體內(nèi)的這些ERV元件處于表觀遺傳沉默狀態(tài)。但當(dāng)IDH1抑制劑存在時，正如前文提到的DNA去甲基化，ERV和其他轉(zhuǎn)座子也在這個過程中被激活、得到重新表達(dá)。一系列連鎖反應(yīng)也就此開啟。ERV轉(zhuǎn)座子的活化會引起雙鏈DNA的積累，而作為雙鏈DNA的傳感器，原本在高甲基化時被沉默的cGAS（環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶），此時也得到了重新激活。得到激活后，cGAS在感知到雙鏈DNA時會進(jìn)一步激活干擾素基因刺激因子（STING）信號，從而開啟抗病毒I型干擾素。這時，以為遭遇了病毒感染的免疫系統(tǒng)啟動免疫監(jiān)督程序，最終將CD8+ T細(xì)胞募集到至腫瘤微環(huán)境。這個過程就是病毒模擬應(yīng)答（viral mimicry）。值得一提的是，IDH1抑制劑對抗腫瘤的方式還不止病毒模擬這一條，它還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對干擾素γ的敏感性，因此實現(xiàn)“雙管齊下”的抗癌策略。綜上，這項研究表明，通過利用病毒模擬應(yīng)答，有望進(jìn)一步提升IDH1抑制劑治療癌癥的效果，并且這一機(jī)制也可能應(yīng)用于具有類似代謝或表觀遺傳改變的其他癌癥類型，實現(xiàn)更廣闊的臨床治療場景。
