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今日，歐盟委員會(huì)（EC）宣布授予輝瑞（Pfizer）所開(kāi)發(fā)的一次性基因療法Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有條件上市許可，用于治療重度和中重度血友病B成人患者，這些患者體內(nèi)無(wú)凝血因子IX（FIX）抑制劑，且沒(méi)有檢測(cè)到針對(duì)腺相關(guān)病毒血清型Rh74變異體（AAVRh74var）的抗體。

血友病B是一種危及生命的退行性疾病，患者由于基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致缺乏凝血因子IX。患有該疾病的患者容易發(fā)生關(guān)節(jié)、肌肉和內(nèi)臟器官出血，出現(xiàn)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)損傷。目前的治療包括終生每周或每月多次定期靜脈輸注凝血因子IX，一年可能需要進(jìn)行超過(guò)一百次以上的治療，以暫時(shí)替代或補(bǔ)充低水平的凝血因子。

這次歐盟批準(zhǔn)Durveqtix主要是基于單組、開(kāi)放標(biāo)簽臨床3期試驗(yàn)BENEGENE-2的結(jié)果，該研究旨在評(píng)估Durveqtix治療中重度至重度血友病B（定義為凝血因子IX循環(huán)活性≤2%）成年男性受試者（18-65歲）的療效和安全性，此試驗(yàn)共有45名患者入組。

分析顯示，BENEGENE-2試驗(yàn)達(dá)到其主要終點(diǎn)，即與FIX預(yù)防性治療方案相較，Durveqtix顯著降低了出血頻率。Durveqtix組患者的年化出血率（ABR）為1.44，接受預(yù)防性療法患者的ABR為4.50（p=0.0084），減少幅度達(dá)68%。。此外，60%的Durveqtix組患者在個(gè)體觀察期間（范圍：2-4年）保持無(wú)出血事件，此數(shù)值在導(dǎo)入期接受常規(guī)預(yù)防治療的患者中僅為29%。患者在接受Durveqtix治療后，使得預(yù)防性凝血因子IX的消耗量降低了92.4%。

Durveqtix總體耐受性良好，安全性結(jié)果與之前的1/2期試驗(yàn)一致。研究中報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）是肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，但可通過(guò)皮質(zhì)激素治療。未報(bào)告血栓事件、與治療或與輸液相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，亦沒(méi)有觀察到患者出現(xiàn)FIX抑制劑。接受Durveqtix治療的患者將接受15年的隨訪，包括在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中的6年和作為另外一項(xiàng)研究一部分的額外9年，以監(jiān)測(cè)該基因療法的長(zhǎng)期療效和安全性。

除了Durveqtix，輝瑞目前還有基因療法giroctocogene fitelparvovec處于臨床3期試驗(yàn)階段。該公司日前公布giroctocogene fitelparvovec在用于治療中度至重度血友病A成人患者的3期試驗(yàn)AFFINE當(dāng)中達(dá)到主要終點(diǎn)與關(guān)鍵次要終點(diǎn)，患者在接受單次劑量輸注后，顯示出與輸注前相比平均總ABR顯著降低（1.24 vs 4.73；單側(cè)p值=0.0040）。此外，治療后的平均需要治療ABR也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的下降，從輸注前的4.08下降至輸注后的0.07，降幅達(dá)98.3%（單側(cè)p值<0.0001）。此外，輝瑞也正在進(jìn)行一項(xiàng)3期試驗(yàn)，檢視其在研組織因子途徑抑制單抗marstacimab用于治療體內(nèi)存有（或無(wú)）凝血因子抑制物的血友病A和B患者。目前美國(guó)FDA與EMA正在審評(píng)marstacimab的上市許可申請(qǐng)。

目前獲批上市的血友病基因療法包含由BioMarin Pharmaceutical公司開(kāi)發(fā)、在2022年8月獲歐盟上市批準(zhǔn)的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec），這是首款治療血友病A的獲批基因療法，該療法隨后在2023年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。Roctavian使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因。今年6月所公布該療法長(zhǎng)期研究結(jié)果顯示，患者在接受Roctavian輸注后4年，展現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)的出血控制和凝血因子VIII（FVIII）表達(dá)。在第4年，試驗(yàn)內(nèi)的110例受試者中有73.6%（81例）的出血次數(shù)為零。

而由CSL Behring公司所開(kāi)發(fā)的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）則在2022年獲FDA批準(zhǔn)成為首款治療血友病B成人患者的基因療法，該療法隨后在2023年2月獲歐盟批準(zhǔn)。Hemgenix使用AAV5載體遞送表達(dá)凝血因子IX Padua變體的轉(zhuǎn)基因，這種變體比普通凝血因子IX的活性要強(qiáng)5-8倍，可以在更低的表達(dá)水平完成正常凝血功能。

目前在研血友病相關(guān)的新分子療法包含由信念醫(yī)藥自主開(kāi)發(fā)的BBM-H901。這是一款攜帶優(yōu)化人FIX的基因表達(dá)盒的重組AAV基因療法。該藥以靜脈給藥的方式將編碼人FIX的基因?qū)胙巡患者體內(nèi)持續(xù)表達(dá)，提高并長(zhǎng)期維持患者的凝血因子水平，用于預(yù)防患者出血。今年6月所公布的數(shù)據(jù)顯示，在長(zhǎng)期隨訪3.0-4.5年期間，9例受試者的FIX持續(xù)穩(wěn)定高表達(dá)，未發(fā)生出血事件，ABR為0，且完全停止了外源性FIX產(chǎn)品的替代治療。信念醫(yī)藥在新聞稿中表示，計(jì)劃于今年遞交BBM-H901注射液的上市申請(qǐng)。ASC Therapeutics的在研第二代血友病A基因療法ASC618則在去年12月完成1/2a期臨床試驗(yàn)的首例患者給藥。ASC618利用AAV載體遞送的轉(zhuǎn)基因，包含一個(gè)專有的B結(jié)構(gòu)域缺失密碼子優(yōu)化的改良嵌合凝血因子VIII基因和一個(gè)肝臟特異性啟動(dòng)子。臨床前研究中顯示，這款基因療法可以在更低的劑量下產(chǎn)生治療水平的凝血因子VIII蛋白。此外，羅氏（Roche）旗下Spark Therapeutics公司所開(kāi)發(fā)的血友病A基因療法SPK-8011的3期試驗(yàn)正在進(jìn)行病患招募，該療法利用AAV載體表達(dá)密碼子經(jīng)過(guò)優(yōu)化的凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因。

而由Be Biopharma公司開(kāi)發(fā)的潛在“first-in-class”的自體B細(xì)胞療法（BCM）BE-101也在今年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)IND申請(qǐng)。BE-101旨在將人類(lèi)FIX基因插入原代人類(lèi)B細(xì)胞，從而表達(dá)可治療血友病B的活性FIX。在臨床前研究中，單次使用BE-101已被證明能夠提供具活性和持續(xù)的FIX水平。該公司計(jì)劃在今年下半年啟動(dòng)1/2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估BE-101在中重度至重度血友病B成年患者中的安全性和初步療效。