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歐洲藥品管理局（EMA）于 7 月 22 日發(fā)布了“寡核苷酸的研發(fā)和生產(chǎn)”指南草案，列出了開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和控制新的和現(xiàn)有的寡核苷酸藥物所需的信息類(lèi)型。

EMA 表示，指南涉及合成寡核苷酸的生產(chǎn)過(guò)程、表征、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析控制方面，“這些方面未在《活性物質(zhì)化學(xué)指南》(EMA/454576/2016) 和《獸藥活性物質(zhì)化學(xué)指南》(EMA/CVMP/QWP/707366/2017) 中涵蓋”。

EMA 于 2022 年 9 月提議制定一項(xiàng)指南，以應(yīng)對(duì)過(guò)去幾年中行業(yè)日益增長(zhǎng)的興趣和不斷增加的涉及這些產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。該指南草案遵循了美國(guó) FDA 今年早些時(shí)候發(fā)布的有關(guān)對(duì)寡核苷酸臨床藥理學(xué)研究期望的定稿指南。

EMA 的指南專(zhuān)門(mén)針對(duì)合成寡核苷酸的一般特性、生產(chǎn)工藝、材料控制、雜質(zhì)評(píng)估、分析開(kāi)發(fā)、臨床測(cè)試、參照研究的使用和穩(wěn)定性研究。指南還涵蓋了支持這些藥物的仿制藥開(kāi)發(fā)所需的信息。

為支持生產(chǎn)工藝，EMA 指出生產(chǎn)商應(yīng)遵循 ICH Q8《藥物開(kāi)發(fā)指南》中概述的原則，還應(yīng)遵循 ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》和 ICH Q11《原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)指南》。

EMA 指出，在生產(chǎn)過(guò)程中，有些情況下，先前的知識(shí)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)“可能在不同工藝之間外推”。此外，“如果合理，生產(chǎn)商可以參考先前的知識(shí)來(lái)了解生產(chǎn)工藝的一般方面（例如選擇固體載體或偶聯(lián)試劑）。”

寡核苷酸的結(jié)構(gòu)應(yīng)通過(guò)分析數(shù)據(jù)確認(rèn)，指南建議使用質(zhì)譜法作為“合適的分析工具”。

指南指出，產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)可能來(lái)自起始物料、生產(chǎn)工藝中，或來(lái)自生產(chǎn)工藝中或貯存期間發(fā)生的降解。“申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)對(duì)合成、起始物料雜質(zhì)概況和這些雜質(zhì)的形成過(guò)程以及中間體和活性成分的潛在降解途徑的深入了解和理解，做出重大努力來(lái)表征存在或可能存在的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。”EMA 表示，先前的知識(shí)和文獻(xiàn)“可能有助于申請(qǐng)人進(jìn)行表征工作。”

為了開(kāi)發(fā)這些產(chǎn)品的仿制藥，生產(chǎn)商應(yīng)遵循歐洲具體產(chǎn)品指南，以證明與參照產(chǎn)品的生物等效性。此外，申請(qǐng)人應(yīng)遵循 EMA 質(zhì)量工作組（QWP）問(wèn)答指南，以評(píng)估含有已知活性物質(zhì)的成品的質(zhì)量。

指南表示，“隨著對(duì) 3 期和接近上市許可申請(qǐng)（MAA）的期望越來(lái)越高”，支持這些申請(qǐng)的臨床數(shù)據(jù)將不斷發(fā)展。開(kāi)發(fā)早期階段的主要關(guān)注領(lǐng)域?qū)⑹枪押塑账岬陌踩浴?/span>