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臨床獲益相對有限

對于Leqembi，FDA可謂是極為認可。因為，Leqembi是近20年，首個獲得FDA完全批準的阿爾茨海默癥藥物。

FDA的加速批準，通常用于醫療需求未得到滿足的嚴重疾病的藥物，臨床數據有合理的可能性預測對患者的臨床益處。而要想獲得完全批準，則需要在上市后，有確證性試驗驗證了臨床益處。Leqembi能夠獲得FDA完全批準，也是如此。

Leqembi的臨床三期試驗使用的主要終點，是全球認知和功能量表CDR-SB。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分0-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

在該三期臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分數，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。

根據肯塔基大學lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當于藥物能將患者疾病狀態減慢約8個月。P值越小說明越具有統計學意義。很顯然，Leqembi的確具有臨床改善意義。

此外，這項臨床試驗選取了四個次要臨床終點，淀粉樣體正電子發射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項評估患者認知能力的量表，也都取得成功。

因此，Leqembi獲得了FDA的認可。

那么，為什么EMA投出反對票的理由又是什么呢？答案是：獲益差異太小。

的確，正如上文所說，雖然治療組較安慰劑組CDR-SB的評分下降減少了27%，但是在統計學領域，拋開基數談比例都是不科學的。當基數極小的情況下，數據稍微變動就會造成極大幅度的波動。上文提及，與安慰劑組相比：

Leqembi治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0.45分。

這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，在三期數據公布之時，市場就有反對意見：認為0.45分改進是否有臨床價值值得進一步討論。

在拒絕批準Leqembi的公告中，EMA也是表明了，其更傾向于這一邏輯。

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安全性不容忽視

當然，EMA不認可Leqembi，并不完全是因為療效問題，更關鍵的是安全性問題。

EMA的人用藥品委員會，即CHMP認為，Leqembi在延緩認知能力下降方面的觀察效果并不能抵消與該藥物相關的嚴重不良事件的風險。

Leqembi最重要的安全性問題是淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）的頻繁發生。根據三期臨床，Leqembi治療組中，有21.3%出現了淀粉樣蛋白相關的影像學異常（ARIA），具體表現為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應僅為9.3%。

雖然通常情況下ARIA不會引起任何癥狀，但也有一些患者會出現意識模糊、跌倒的情況。甚至1%至2%的患者需要住院或遭受包括腦水腫、腦出血、癲癇發作在內的長期損傷。

更重要的是，ARIA的風險，在具有一種名為ApoE4的載脂蛋白E蛋白基因形式的人中更為明顯。

根據臨床數據顯示，與雜合子和非攜帶者相比，接受Leqembi治療的ApoE4 等位基因純合子患者發生ARIA的發生率更高，包括有癥狀的、嚴重的和嚴重的ARIA。

但問題在于，具有2個ApoE4基因的人有發展成阿爾茨海默病的風險，因此可能符合接受Leqembi治療的條件。

安全性問題，FDA與EMA并沒有分歧。上述安全性問題，FDA都做出了相應的提示，并且對Leqembi提出了黑框警告。

只不過，FDA認為安全性瑕疵不足以掩蓋Leqembi給阿爾茨海默癥帶來的臨床獲益，將其稱之為“安全有效的療法”；

但EMA認為Leqembi的療效與安全性問題不成正比，選擇了拒絕批準上市，這導致了兩者之間的分歧。