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關于EGFR降解劑

EGFR是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要作用。

許多腫瘤中有突變型EGFR存在，其中超過80%為19Del及L858R類型的突變，其余的屬于罕見突變，主要包括18外顯子上的G719X、E709X、Del18，19外顯子上的Ins19，20外顯子上的Ins20、S768I，21外顯子上的L861Q。

除了靶向小分子藥物以外，還采取一些其它克服耐藥性的方法，如聯合用藥，或采用新技術，如蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）等。

PROTAC 技術運用細胞自身的蛋白降解系統對靶蛋白進行泛素化標記進而降解，PROTAC 化合物由三部分組成，一端為E3 泛素連接酶配體，另一端為與靶蛋白結合的配體，中間由linker 連接，此結構理論上使它能對任何蛋白進行靶向標記降解。同時相比于普通小分子抑制劑，它具有應用范圍廣、高選擇性、低劑量低毒性等優點。

據不完全統計，目前在研的EGFR降解劑約20余種。

無獨有偶，2023年5月，貝達曾與美國C4 Therapeutics（簡稱“C4T”）達成合作，獲得在中國（包括香港、澳門和臺灣地區）開發、制造和商業化EGFR L858R降解劑CFT8919的權利，總花費接近4億美元。

關于阿斯利康在EGFR藥物的布局

阿斯利康對于一代和三代EGFR-TKI 均有布局，而自2015 年阿斯利康的首款第三代TKI 藥物奧希替尼上市后，憑借優異的臨床優勢迅速搶占市場份額；目前已在非小細胞肺癌（NSCLC）領域獲批多項適應癥。

根據Globocan 2020 統計數據，肺癌是全球僅次于乳腺癌的第二大癌種，肺癌患者中85%為NSCLC，其余15%為小細胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC 最重要的致癌驅動基因之一，Nature Portfolio 雜志研究文章數據顯示，EGFR突變在全球轉移性NSCLC 患者中發生率為30%，中國NSCLC患者中突變率約45%，對應約33 萬患者人群。

根據弗若斯特沙利文的預測，2020 年國內EGFR TKI 市場規模達到108 億元，并有望于2030 年增長至602 億元。

據不完全統計，目前阿斯利康已針對EGFR開發約十余款藥物。

近期，奧希替尼聯合培美曲塞和鉑類化療藥物獲中國國家藥品監督管理局（“NMPA”）正式批準，用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療，進一步搶占中國肺癌份額。

關于阿斯利康在靶向蛋白降解劑的布局

除EGFR，阿斯利康在靶向蛋白降解劑布局的靶點還包括EED、ER、BCL6、IRAK3、MALT1，目前均處于早期開發階段。

關于Pinetree

Pinetree是一家開創下一代靶向蛋白降解劑（TPD）以對抗腫瘤學及其他領域的耐藥性的生物技術公司。2022 年 6 月獲得2350 萬美元的 A1 輪融資，用于開發尖端平臺技術。