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Ionis Pharmaceuticals今天宣布，其在天使綜合征（Angelman syndrome，AS）患者中進(jìn)行的1/2a期研究HALOS已完成多次劑量遞增（MAD）部分并取得積極成果。分析顯示，在研反義寡核苷酸（ASO）療法ION582持續(xù)改善患者的溝通、認(rèn)知和運(yùn)動功能，高達(dá)97%接受中、高劑量患者的整體AS癥狀獲得緩解。根據(jù)此積極結(jié)果，Ionis計(jì)劃與監(jiān)管單位進(jìn)行討論，并于2025年上半年啟動關(guān)鍵3期研究。

天使綜合征是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，是由于患者來自母體的UBE3A等位基因功能喪失或突變引起。據(jù)估計(jì)，全球每2.1萬人中就有1人患有此病。患者在兒童早期表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力缺陷，平衡與運(yùn)動障礙，并伴有癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)，患者的發(fā)育多停留在4-6歲階段。AS患者有正常的壽命，但其生活需完全依賴護(hù)理人員。雖然天使綜合征患者的部分癥狀可以通過現(xiàn)有藥物改善，但目前仍無獲批療法可以改變疾病進(jìn)程。

HALOS試驗(yàn)是一項(xiàng)全球、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，共納入了51名AS患者，患者年齡在2至50歲之間。這次所公布的結(jié)果來自試驗(yàn)6個月時(shí)，MAD部分最后一個時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在所有年齡和基因型的患者中都觀察到ION582治療一致地改善患者的關(guān)鍵功能。在試驗(yàn)第4個月時(shí)，由臨床醫(yī)生所評估的Bayley-4認(rèn)知評估分?jǐn)?shù)顯示，患者的溝通、認(rèn)知和運(yùn)動功能的改善超過了天使綜合征自然史研究（NHS）中的患者。

而通過患者父母報(bào)告的Vineland-3評分和觀察者報(bào)告的溝通能力（ORCA）指標(biāo)中，也都觀察到患者在關(guān)鍵功能領(lǐng)域的臨床改善。此外，在試驗(yàn)第6個月時(shí)97%的受試者在天使綜合征的癥狀-臨床醫(yī)生總體印象變化（SAS-CGI-C）評分上表現(xiàn)出具有臨床意義的整體改善。

ION582在所有劑量水平下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。沒有患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而終止研究。

ION582是一款通過脊椎穿刺鞘內(nèi)給藥的在研ASO療法，旨在抑制UBE3A反義轉(zhuǎn)錄本（UBE3A-ATS）的表達(dá)，并激活來自父體的UBE3A等位基因以增加患者大腦中UBE3A蛋白的產(chǎn)生，為天使綜合征的潛在療法。臨床前研究顯示，ION582能夠顯著增加動物的學(xué)習(xí)和記憶功能，以及其大腦中UBE3A蛋白的表達(dá)。美國FDA在2022年授予ION582孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。

Ionis致力于開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，旗下獲批藥物包含在2016年獲批用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的首款A(yù)SO療法Spinraza（nusinersen）、治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv-PN）的ASO療法Wainua（eplontersen），以及用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化（SOD1-ALS）患者的Qalsody（tofersen）。目前該公司臨床階段產(chǎn)品組合包括11種療法。Ionis開發(fā)中的在研療法包含靶向阿爾茨海默病和帕金森病等常見疾病，以及用以治療幾乎沒有疾病改良療法的疾病，例如ALS和亞歷山大病等罕見疾病。