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當(dāng)我們談?wù)撈鸢柎暮Ｄ〉牟±硖卣鲿r(shí)，會(huì)想到過度累積的β-淀粉樣蛋白（Aβ）形成的斑塊。另一方面，神經(jīng)組織內(nèi)部大量聚集的病理性tau蛋白也是不容忽視的存在，這些蛋白會(huì)形成一些神經(jīng)纖維纏結(jié)，同時(shí)還保留有神秘的“種子”傳播機(jī)制，即從一個(gè)病變區(qū)域釋放病理性的tau蛋白，到新的區(qū)域生根發(fā)芽形成纖維纏結(jié)，嚴(yán)重?fù)p傷健康的神經(jīng)功能。

近些年的研究發(fā)現(xiàn)，相較于纖維纏結(jié)，tau蛋白低聚體具備更強(qiáng)的神經(jīng)元毒性，阻斷這部分蛋白不僅可以恢復(fù)小鼠的認(rèn)知功能，還可以防止tau蛋白“種子”繼續(xù)傳播。而想要實(shí)現(xiàn)這一目的，靶向tau蛋白低聚體的抗體療法是極具潛力的一種策略。

不過，正在研究階段的tau蛋白靶向療法存在一些亟需解決的問題，比較關(guān)鍵的是如何讓抗體順利突破血腦屏障進(jìn)入大腦內(nèi)部，另外還要讓抗體不僅僅作用于細(xì)胞外的tau蛋白聚集體，還要在細(xì)胞內(nèi)同樣起效。

最近，來(lái)自得克薩斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了全新突破，他們?cè)O(shè)計(jì)出的抗體不僅可以有效識(shí)別出有毒性的tau蛋白低聚體，還能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用。同時(shí)，這種抗體能以鼻腔噴霧方式通過鼻-腦通路進(jìn)入大腦，突破血腦屏障的障礙。接受治療的病理性小鼠，認(rèn)知功能可得到有效改善，并且大腦內(nèi)部的tau蛋白低聚體、神經(jīng)纖維纏結(jié)減少。相關(guān)論文已經(jīng)發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。

研究將這一新型抗體稱作TTCM2，在測(cè)試中，他們確認(rèn)TTCM2只對(duì)具有神經(jīng)毒性的tau蛋白低聚體高度親和，不會(huì)影響健康細(xì)胞的tau蛋白單體的正常功能，也不會(huì)對(duì)Aβ或者α-突觸核蛋白產(chǎn)生反應(yīng)。相較于年輕小鼠，TTCM2的活性在年老小鼠大腦中明顯要更加活躍，并且在tau蛋白敲除的小鼠中沒有活性。

除了特異性靶向病理性tau蛋白，TTCM2還顯現(xiàn)出強(qiáng)大的tau蛋白“種子”抑制能力，在特殊的tau蛋白突變細(xì)胞系中，TTCM2可以有效減少病理性tau蛋白傳播，以及細(xì)胞內(nèi)部的tau蛋白聚集體形成。

有了這種卓越的tau蛋白對(duì)抗能力，剩下要解決的便是將其高效遞送到大腦內(nèi)部。傳統(tǒng)的靜脈注射容易導(dǎo)致抗體被代謝或被血漿中的酶所清除，抗體也難以穿透血腦屏障。新研究中，作者使用了鼻腔噴霧形式進(jìn)行抗體遞送，為了增強(qiáng)抗體的穿透性，他們額外給抗體添加了一個(gè)脂質(zhì)微團(tuán)外殼，這可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的親和性，幫助抗體穿透鼻粘膜以及神經(jīng)細(xì)胞。

作者發(fā)現(xiàn)小鼠在接受鼻腔噴霧TCCM2治療后，大約3小時(shí)內(nèi)，TTCM2就會(huì)廣泛地出現(xiàn)在大腦各個(gè)區(qū)域，包括海馬體、皮層、小腦等。同時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部也能檢測(cè)到TTCM2的存在，這說明抗體已經(jīng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，作者還發(fā)現(xiàn)抗體在細(xì)胞內(nèi)的位置往往會(huì)與tau蛋白聚集體重疊，這暗示著它會(huì)對(duì)病理性tau蛋白發(fā)揮靶向作用。

研究在tau蛋白病理模型小鼠中測(cè)試了新療法的作用，當(dāng)小鼠在老年階段初步表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙時(shí)，作者給部分實(shí)驗(yàn)小鼠執(zhí)行了單劑量的鼻腔噴霧治療。相較于未處理的小鼠，實(shí)驗(yàn)小鼠在治療2周后，在行為測(cè)試和迷宮測(cè)試的表現(xiàn)就明顯更好，治療可以顯著改善小鼠的短期記憶功能障礙。

此外，小鼠大腦樣本顯示，TCCM2治療降低了tau蛋白低聚體水平，磷酸化tau蛋白、錯(cuò)誤折疊tau蛋白都有所減少，這些變化都支持了小鼠認(rèn)知、記憶功能的改善。值得一提的是，作者嘗試在去世的AD患者大腦樣本中使用了TTCM2，這些抗體也可以準(zhǔn)確識(shí)別其中的病理性tua蛋白，也預(yù)示著該療法能對(duì)人類發(fā)揮相同作用，研究團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃進(jìn)一步推動(dòng)人類臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證新療法的作用。

[2] A nose for tau. Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adq6489