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Io Therapeutics今天公布其在研RXR核受體激動(dòng)劑IRX4204的研究結(jié)果。分析顯示，IRX4204能夠恢復(fù)細(xì)胞抗自身免疫作用，促進(jìn)髓鞘保護(hù)和修復(fù)，具穿越血腦屏障的能力，以及在人類中良好的安全性結(jié)果，支持其用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的潛力。目前Io Therapeutics正在計(jì)劃開(kāi)展該藥物用于ALS的相關(guān)2期試驗(yàn)。

ALS是一種逐漸衰弱并最終致命的神經(jīng)退行性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫失衡是是造成ALS患者的病理表征的原因之一，ALS患者體內(nèi)的免疫抑制性Treg細(xì)胞過(guò)少，而促自身免疫性Th17細(xì)胞過(guò)多。此外，在部分ALS患者體內(nèi)也觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和脫髓鞘（包圍神經(jīng)元的髓鞘喪失）現(xiàn)象。

Io Therapeutics所進(jìn)行的臨床前研究結(jié)果顯示，在多種神經(jīng)自身免疫動(dòng)物模型中，IRX4204可促進(jìn)人類Treg細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制人類Th17細(xì)胞生長(zhǎng)，恢復(fù)其平衡，同時(shí)抑制神經(jīng)退化，具有用于治療ALS的潛力。

在將自身免疫性Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)移至未患病小鼠的模型中，IRX4204在抑制神經(jīng)自身免疫轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出100%的效果。在該模型中，受體小鼠的自身免疫神經(jīng)炎癥完全依賴于轉(zhuǎn)移的自身免疫性Th17細(xì)胞的致病作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IRX4204抑制Th17細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-17，并抑制CNS小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的另一個(gè)重要促炎細(xì)胞因子IL-6。IRX4204還可促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞成熟，并促進(jìn)其生長(zhǎng)為產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而修復(fù)受損的髓鞘。IRX4204在脫髓鞘小鼠模型中具有神經(jīng)與髓鞘保護(hù)和髓鞘修復(fù)的作用。

功能和組織病理學(xué)分析顯示，IRX4204在多發(fā)性硬化癥、帕金森?。≒D）和阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中對(duì)多巴胺能和皮質(zhì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。目前IRX4204已經(jīng)在1期和2期臨床試驗(yàn)中對(duì)85名各種癌癥患者和15名PD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月的持續(xù)治療，并顯示出口服給藥的安全性和耐受性。在PD患者中，IRX4204顯示能夠穿越血腦屏障，并在開(kāi)放標(biāo)簽評(píng)估中改善了患者的運(yùn)動(dòng)功能。

基于IRX4204在Treg和Th17細(xì)胞上的平衡恢復(fù)抗自身免疫作用，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟、髓鞘保護(hù)和修復(fù)作用，以及在人類中良好的安全性結(jié)果，Io Therapeutics決定開(kāi)展IRX4204在ALS患者中的2期臨床試驗(yàn)。