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今日，Revolution Medicines公布其在研泛RAS抑制劑RMC-6236于1b期臨床試驗的積極結果。分析顯示，RMC-6236單藥作為二線療法可延長帶有KRAS G12X突變患者的中位無進展生存期（PFS）達8.1個月，并使此類患者群體的疾病控制率（DCR）達近90%。KRAS G12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因為基因突變，轉換成其它氨基酸。該公司已著手準備該藥物作為PDAC患者二線療法的全球性隨機臨床3期試驗。根據Revolution Medicines，RMC-6236是針對所有主要RAS突變型的首個靶向在研療法。RAS突變是驅動PDAC疾病進展的主要因素。

致癌RAS蛋白驅動高達30%的所有人類癌癥，尤其是在PDAC、非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中最為顯著。在人類癌癥中，RAS G12突變（如G12D、G12V和G12C）為主要的RAS突變種類。然而目前獲批的KRAS靶向療法僅針對一種特定的KRAS突變，即在GDP結合（不具活性，OFF）狀態下的KRAS G12C。

RMC-6236是一款口服、可靶向突變和野生型RAS在GTP結合（具活性，ON）狀態下的選擇性抑制劑。

這次所公布的1b期試驗是一項“first-in-human”的多中心、開放標簽試驗，旨在檢視RMC-6236在帶有特定RAS突變的晚期實體瘤患者中的療效、安全性、耐受性與藥代動力學（PK）特性。目前共有369位患者入組，包含171位PDAC（46%）與198位NSCLC與其他種類癌癥的患者（54%），接受每日一次口服不同劑量（10-400 mg）RMC-6236的治療。

幾乎所有接受每日一次160-300 mg劑量的患者達到目標血液藥物濃度范圍。這次所公布的療效與安全性結果為針對接受此藥物劑量范圍的PDAC患者群（N=127）所進行的分析。在此患者群體中，分別有2%、44%與54%患者此前接受過0、1與2線以上針對轉移性癌癥的抗癌療法；有68%患者在基線時有肝轉移。

分析顯示，RMC-6236作為PDAC二線療法時，使得帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的中位PFS分別達到8.1（95% CI：5.9-NE）與7.6（95% CI：5.3-NE）個月。過往試驗顯示，這類患者群體的中位PFS僅為2.0-3.5個月。任何RAS突變包含G12X、G13X或Q61X突變。而當RMC-6236作為KRAS G12X患者三線以上療法時，患者的中位PFS為4.2個月（95% CI：4.1-6.4），此數值在過往試驗中僅為1.9個月。

在那些接受RMC-6236治療至少20個月的PDAC患者中，帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的客觀緩解率（ORR）分別為27%（n=13/48）與26%（n=16/61），疾病控制率（DCR）則分別為87%（n=69/79）與88%（n=85/97）。在過往試驗中，PDAC患者的ORR僅為9%。這兩類患者群體目前為止皆尚未達到中位總生存期（95% CI：8.5-NE），而這類患者的中位歷史總生存期為6.1-6.9個月。

RMC-6236展現可控的安全性，發生在≥10%患者的治療伴發不良反應（TEAE）包含皮疹、腹瀉、惡心、口腔炎/粘膜炎、嘔吐、疲勞、甲溝炎。

根據此積極結果，Revolution Medicines計劃展開RASolute 302隨機對照3期臨床試驗，以檢視每日一次口服RMC-6236作為二線療法時，與研究者所選擇的標準化療藥物相比，在轉移性PDAC患者中的療效與安全性。該試驗預計共招募460位患者，主要終點為腫瘤帶有RAS G12X突變患者的PFS與OS，次要終點為所有患者的PFS、OS、ORR、緩解持續時間（DOR）與患者生活質量（QoL）。試驗預計于2024年下半年啟動，2026年上半年會有主要終點PFS的結果。

在去年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治療NSCLC患者的早期臨床結果。在攜帶KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的經治NSCLC患者中，客觀緩解率達到38%，包括一名獲得完全緩解的患者，疾病控制率為85%。

除了已獲批的adagrasib與sotorasib，目前產業界還有多項KRAS靶向療法處于臨床試驗階段。其中較受人矚目的有羅氏（Roche）所研發的KRAS G12C抑制劑divarasib。該療法在1期臨床試驗中，分別在NSCLC與CRC患者中達到53.4%與29.1%的確認緩解，為潛在“best-in-class”藥物。此外，默沙東（MSD）在今年4月宣布已啟動一項3期臨床試驗，旨在檢視其在研口服選擇性KRAS G12C共價抑制劑MK-1084，與重磅PD-1抑制劑Keytruda聯用，一線治療攜帶KRAS G12C突變且高度表達PD-L1的轉移性NSCLC患者。去年，加科思藥業公布了KRAS G12C抑制劑格來雷塞（glecirasib）與SHP2抑制劑JAB-3312聯用，一線治療NSCLC患者的臨床試驗結果。結果顯示，格來雷塞/JAB-3312組合達到65.5%的客觀緩解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推動BBO-8520的臨床進展。這是一款可與KRAS G12C突變體的激活構象和失活構象結合的抑制劑，目前正在1期臨床試驗中用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者。該公司旗下的一款泛KRAS抑制劑BBO-11818，則可靶向多種KRAS G12X突變體的激活和失活狀態，預計在2025年初遞交IND申請。