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在醫(yī)療產(chǎn)品首次上市批準之前，F(xiàn)DA 評估其風險和獲益的系統(tǒng)通常無法提供其在常規(guī)醫(yī)療保健實踐中有關診斷和治療策略的決策所需的所有信息。這包括有關不同產(chǎn)品的可比性療效或最佳治療順序的問題。在首次上市批準后整合到常規(guī)醫(yī)療保健實踐中的證據(jù)生成系統(tǒng)有望回答這些問題。這在許多治療領域都是如此，而對于常見的慢性疾病（例如心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病、2 型糖尿病和阿爾茨海默病）尤其如此，因為在這些疾病類別中治療效果通常不顯著，并且風險和獲益在受影響人群中分布不均，因此需要進行大規(guī)模臨床試驗。

初步批準后生成證據(jù)的一種方法是真實世界證據(jù)，F(xiàn)DA 將其定義為“通過對真實世界數(shù)據(jù) (RWD) 的分析得出的有關醫(yī)療產(chǎn)品用途和潛在獲益或風險的臨床證據(jù)”。在技術進步的推動下，RWD 的來源大幅增加。電子健康記錄現(xiàn)在無處不在，隨著共享標準和術語的制定和采用，收集的數(shù)據(jù)的質(zhì)量也在不斷提高。智能手機和配備先進傳感器的可穿戴技術的普及使得可以直接從患者居住地收集數(shù)據(jù)。此外，大型數(shù)據(jù)集現(xiàn)在可以提供有關健康的社會和環(huán)境決定因素的洞察。

隨著技術進步，從分析和應用觀察性數(shù)據(jù)經(jīng)驗教訓中汲取的方法也取得了進展。使用 RWD 來更好地了解醫(yī)療服務質(zhì)量以及干預措施的風險和毒性已經(jīng)得到充分證實，解釋混雜因素的方法也得到了改進，這使得人們能夠嘗試進行因果推斷。[1] 從觀察性研究設計中獲得的真實世界證據(jù)為臨床護理提供了信息，在某些情況下，還可以幫助 FDA 對醫(yī)療產(chǎn)品有效性做出監(jiān)管決策。[2] 然而，從觀察性研究中獲得的真實世界證據(jù)受到固有偏見的限制，這些偏見無法通過改進的分析方法完全克服。數(shù)據(jù)質(zhì)量仍然不穩(wěn)定，許多終點在當前的 RWD 來源中不可用。因此，許多用于藥物審批的 RCT 無法在觀察性設計和不包括特定于研究的數(shù)據(jù)收集的 RWD 中復制。[3]

實用臨床研究作為中間地帶

FDA 認為，實用臨床研究代表了傳統(tǒng) RCT 和觀察性研究之間的中間地帶，這一研究領域值得更多關注和重視。實用臨床研究使用 RWD，通常將其與專門為研究收集的數(shù)據(jù)相結合。它具有精簡的前瞻性試驗設計，適合回答特定的重點問題，并且通常采用隨機化，盡管也可以使用其它設計。這種研究在嵌入醫(yī)療保健系統(tǒng)時具有特殊的前景，可以幫助研究人員避免“傳統(tǒng)”臨床試驗的一些最關鍵的缺點，例如高昂的、有時令人望而卻步的成本，以及在無法代表所有臨床實踐環(huán)境和患者群體的環(huán)境中進行試驗可能造成的多樣性代表性的喪失。[4] 然而，實用臨床研究的證據(jù)可能存在組織性、方法性和倫理挑戰(zhàn)，需要經(jīng)驗和專業(yè)知識來應對。

FDA 對幾個重要領域的初步上市批準后的實用臨床研究感興趣。需要可靠的數(shù)據(jù)來指導臨床實踐，尤其是上市后確證性研究。這些試驗可能比傳統(tǒng)臨床試驗更接近臨床實踐的真實環(huán)境，并可能利用更實用的設計來關注確認目標人群獲益和風險所需的關鍵數(shù)據(jù)元素。理想情況下，這些試驗將融入常規(guī)臨床護理中，并在不同的實踐環(huán)境中進行，以確保入組人群反映疾病負擔。

實用證據(jù)還被用來評估基因編輯等治療罕見疾病的新技術。由于此類干預措施的長期后果（包括基因變化的脫靶效應）尚不清楚，F(xiàn)DA 認識到需要在直接干預完成后很長時間內(nèi)采用具有成本效益的方法來評估患者的進展。此外，由于目標人群較少，這些醫(yī)療產(chǎn)品為臨床試驗帶來了獨特的問題，有些治療方法不是針對一種疾病，而是針對特定的致病變異。對于這些類型的療法，需要組合方法，以微調(diào)實用方法的使用，從而回答特定問題。例如，這可能意味著在批準時進行的 RCT，其中應包括同意和使用 RWD 進行長期隨訪的程序，并旨在用作未來實用研究的外部對照組。[5]

常見的慢性病存在不同的問題。針對阿爾茨海默病淀粉樣斑塊的藥物以及治療肥胖和糖尿病的胰高血糖素樣肽 1 通路藥物的批準引發(fā)了關于真實環(huán)境中最佳治療策略的問題。在藥物根據(jù) FDA 嚴格的安全性和有效性標準獲得批準后，仍然存在更適合在真實世界臨床實踐中進行試驗的問題，例如最佳治療順序或最有可能獲益的人群。這些問題可以通過精簡的以患者為中心的試驗來回答。此類試驗可能特別有利于資源匱乏地區(qū)的場地，否則這些場地可能無法維持參與傳統(tǒng)臨床試驗。這對于肥胖和糖尿病等慢性疾病尤其重要，這些疾病在少數(shù)種族和民族社區(qū)以及社會經(jīng)濟地位較低的患者中非常普遍。為了以較低的人均成本招募大量多樣化的患者樣本，這些試驗可以利用精簡的設計，并使用電子健康記錄和保險賠付數(shù)據(jù)、可穿戴傳感器和嵌入臨床實踐的虛擬方法等數(shù)據(jù)源。[6]

總結

實用臨床研究在傳統(tǒng) RCT 和觀察性證據(jù)之間提供了一條中間道路，用于在初步上市批準后為醫(yī)療產(chǎn)品的使用決策提供信息。應利用實用臨床研究在真實世界的臨床實踐中回答有關醫(yī)療產(chǎn)品的問題，并采取適當?shù)耐该鞫群蛡惱肀Ｕ洗胧WD 和實用試驗設計的技術和方法進步使得能夠以比傳統(tǒng) RCT 低得多的成本評估不同人群中醫(yī)療產(chǎn)品的風險和獲益，同時還能產(chǎn)生比觀察性研究更有效的發(fā)現(xiàn)。實用臨床研究可以為監(jiān)管決策提供信息，同時還可以支持患者、臨床醫(yī)生、衛(wèi)生系統(tǒng)和付款人評估治療方法的可比性療效并確定不同干預措施的相對價值。