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icodec 是一種每周注射一次的基礎胰島素類似物，通過每周一次的皮下注射滿足一周的基礎胰島素需求。其III期研究Onwards 同時針對1 型和 2 型糖尿病。icodec的最大潛在優勢體現在注射頻率上，患者每年只需要注射52次icodec，而基礎胰島素可能需要365次注射。icodec同時針對很多2型糖尿病患者推遲胰島素治療的問題進行開發。

研究發現，50%需要胰島素治療的2型糖尿病患者，由于種種原因推遲了胰島素治療的時間，平均推遲時間高達15個月。有三分之一胰島素患者沒有堅持每日一次的胰島素注射管理。有50%的醫生認為注射次數導致了每日注射型胰島素的患者使用依從性問題。而每周一次的注射劑型可以幫助克服基礎胰島素注射頻率的問題。

icodec 通過人胰島素分子進行修飾將其半衰期延長至約7天。具體來說，icodec在胰島素分子中引入了三處氨基酸替換，從而顯著地增強了其分子穩定性，最大限度地減少針對icodec 的酶促分解，并減少受體介導的清除率。

與每日一次的胰島素相比，icodec 胰島素在穩定狀態下（注射三至四次后）達到類似的降糖效果，且注射次數明顯減少。

為了支持其 1 型糖尿病的批準申請，諾和諾德提供了 Onwards 6 試驗的數據，該數據表明icodec 可以實現不低于每日基礎胰島素的血糖控制。然而，根據其簡報文件，研究性每周一次的方案導致“臨床顯著”或“嚴重”低血糖發作的風險更高。

在 Onwards 6 中，與德谷胰島素相比，胰島素 icodec 在第 52 周時與臨床顯著或嚴重低血糖癥相關的概率高出 50% 至 80%，具體取決于分析方法。無論是使用血糖儀主動捕捉低血糖事件還是使用 CGM 設備被動捕捉低血糖事件，都可以觀察到這些較高的發生率，而且無論是通過事件率還是發生率評估數據，這些發生率都很明顯。低血糖風險最高的時期發生在第 2 至第 4 天，與這種長效胰島素類似物的降血糖高峰期相吻合。

盡管存在注射頻率降低的顯著潛在優勢，但FDA咨詢委員會認為，icodec的潛在益處并不超過其風險。

Mayo Clinic College of Medicine副教授Matthew Drake 對icodec投了反對票，他在會議上表示，“標準療法德谷胰島素安全性良好，而icodec與之相比只是一個漸進式的進步”。Drake認為，icodec需要“附帶條件”的加持才有可能獲得監管批準，例如需要進行連續血糖監測 (CGM)。因為最有可能的icodec受益者恰好是那些最不可能定期監測血糖的患者群體，造成潛在低血糖副作用的風險在這些人群中更加明顯。

投票支持胰島素 icodec 的患者代表 Paul Tibbits Jr. 表示，他認為icodec “可獲批準”，但必須附帶有“重大警告”，例如標簽上必須包含 CGM 要求、排除“低血糖不自覺（一種糖尿病患者常見的現象，指的是患者在發生低血糖時，無法察覺或感覺不到低血糖的癥狀）”的患者，以及不允許患糖尿病第一年的患者使用該藥物。Tibbits Jr. 表示， “作為患者代表，我當然想幫助糖尿病患者，但我也不想傷害他們，我認為這種產品有潛力同時做到這兩點。”

為了最大程度地降低低血糖不良反應，同時保持每周一次的注射頻率，諾和諾德建議對胰島素 icodec 進行標簽描述，告知處方者和患者低血糖風險。

相關標簽提案包括：

限制1型糖尿病患者的使用，僅限于佩戴連續血糖監測 (CGM) 設備，且在開始使用胰島素 icodec 之前血糖變異性 (CV) ≤36% ，且沒有復發性嚴重低血糖或低血糖不自覺病史的患者；

建議對出現復發性低血糖事件的患者停用產品；

告知患者和處方者，胰島素 icodec 的最大降血糖效果發生在每周注射后的第 2 至第 4 天。

FDA最終做出了與咨詢委員會相同的決定，拒絕了icodec。FDA在聲明中表示，已經提出了對于icodec更多的有關制造過程和胰島素使用的信息要求。諾和諾德預計今年很可能無法滿足FDA的這些信息要求。

即便諾和諾德目前的工作重心已經不在胰島素產品，而是GLP-1產品上，但FDA的拒絕對于諾和諾德來說仍然是一個沉重的打擊，諾和諾德在胰島素產品上的直接競爭對手禮來也在開發每周給藥一次的胰島素產品。

每周一次的胰島素將比目前可用的每日胰島素更方便。不利的一面是，因為它在體內持續很長時間，患者將無法根據他們的胰島素需求靈活地調整它。1型患者的身體不會產生天然產生的胰島素，可能特別需要這種能力。過多的外用胰島素有低血糖的風險。

六項 3 期試驗顯示，諾和諾德的每周胰島素不劣于每日胰島素產品。在2型患者中的試驗未顯示icodec和每日胰島素之間的低血糖事件存在顯著差異，但對1型患者的試驗表明，服用icodec的人確實具有更高的低血糖率。

icodec在包括歐洲和加拿大在內的全球多個地區獲批用于1型和2型糖尿病，在中國獲批用于2型糖尿病。此外，禮來正在繼續對其每周胰島素進行幾項3期試驗，這些試驗計劃于今年晚些時候公布。

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