目前，癌癥仍然是醫學研究中的頭號難題之一，癌細胞的快速增殖特性讓它們掠奪了身體的大部分能量，但生長出的腫瘤不僅無用還會擠占器官、組織位置，破壞它們的正常功能。在治療策略中，常規化療會針對快速增殖細胞起效，可以抑制癌細胞生長，但也會誤殺許多增殖較快的健康細胞。靶向療法針對的則是癌細胞某種異常高水平表達的蛋白，攻擊方向更加精準，但這類療法也并非一勞永逸，如同細菌會產生抗生素耐藥性一樣，癌細胞也能夠演化出對一線療法的耐藥性，隨后醫生會選擇尋找其他潛在有效的藥物繼續治療。來自賓夕法尼亞州立大學的Justin Pritchard教授將這種現象描述為“逆向工程”（reverse engineering）：即當一種療法失效后，再根據癌細胞的特征考慮下一種合適的療法，這種方式往往要比癌細胞要慢一步。在近期的《自然-生物技術》雜志上，Pritchard教授提出了一種走在癌細胞演化之前的新型治療策略。他們提出，可以首先利用特殊的基因工程策略操控癌細胞對藥物的敏感度，讓癌細胞的演化處于人類可預測框架內，隨后再引導“自殺式”的清除策略發生，將癌細胞一舉殲滅。這也被他們稱作“順向工程”（forward engineering）。為了實現這項工程，作者構建了一個特殊的基因回路，包含兩個部分并可以依次激活。第一部分決定了癌細胞對抗癌藥物的抗性，以研究開展的例子來說，作者選取的是一種EGFR突變的非小細胞肺癌模型，他們向部分癌細胞引入了設計好的基因回路，在第一部分開啟狀態下，這些工程化癌細胞可以抵抗EGFR突變靶向藥物的攻擊。其余野生型癌細胞在藥物作用下大部分都被清除了，最后只有極少部分演化出藥物抗性的癌細胞存活了下來，它們原本可以重新發展壯大，但這一次由于工程化癌細胞占據了主要地位，野生型癌細胞的生存受到極大限制，因此也無法繼續演化新的耐藥性。此時，輪到基因回路的第二部分發揮作用了，該部分包含了一些“自殺基因”（suicide gene）。在化學分子誘導啟動后，工程化癌細胞“自殺基因”會開始表達一些酶，催化一些前藥成分轉變成毒性蛋白，這些毒性蛋白分泌到周圍環境后，不僅會使自身死亡，還能夠將殘余的野生型癌細胞一并清除，這一策略在體外細胞模型和小鼠模型中都能發揮良好效果。作者在測試中發現，基因回路需要嚴格按照順序啟動才能起效，直接激活第二部分并不能完全清除掉癌細胞，這也強調了操控癌細胞演化途徑的重要性。根據論文，這個基因回路可以進行任意搭配，第一部分可以替換成不同的癌細胞耐藥基因對象，第二部分的“自殺基因”可以替換成不同前藥和激活分子的組合，也可以改為啟動后誘導免疫細胞活性。作者指出，這種策略可以讓我們不需要等待耐藥性發生后再被動做出應對，而是設定好癌細胞演化路線，并在最后將它們一網打盡，防止癌細胞卷土重來。[1] Leighow, S.M., Reynolds, J.A., Sokirniy, I. et al. Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02271-7[2] Re-engineering cancerous tumors to self-destruct and kill drug-resistant cells. Retrieved July 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1050010
