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低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）是公認的導致動脈粥樣硬化的重要且可改變風險因素之一。目前，國際相關專家共識建議：心血管疾病患者LDL-C目標為＜55 mg/dl，心血管高風險患者LDL-C目標為＜70 mg/dl，且相比于當前LDL-C水平應額外降低至少50%。但臨床實踐中，很大部分的患者即使采用高強度他汀類藥物+依折麥布，也無法達到LDL-C目標。既往研究表明，這部分無法達標的患者，使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑有望使LDL-C達標。

Lerodalcibep是長效PCSK9抑制劑，此前，LIBerate-HR試驗的部分結果于2024年美國心臟病學會（ACC）年會公布，初步證實了lerodalcibep具有良好的降脂效果。近日，JAMA Cardiology發表了LIBerate-HR試驗的完整結果，表明lerodalcibep可使心血管疾病或心血管疾病高風險患者LDL-C水平顯著降低56.3%，94%患者降脂幅度≥50%。

LIBerate-HR試驗是一項全球性、安慰劑對照、隨機化、雙盲、臨床3期研究。研究納入符合以下條件的患者：1）患有心血管疾病；2）飲食習慣較穩定；3）接受最大耐受劑量的他汀類藥物+其他非PCSK9抑制劑的降脂藥物；4）LDL-C≥70 mg/dl（一般人群），或≥100 mg/dl（心血管高風險人群）且甘油三酯≤400 mg/dl；5）過去一年內未接受過PCSK9抑制劑治療。

研究人員將入組的922例患者以2：1的比例隨機分配接受lerodalcibep（每月一次，615例）或安慰劑（307例），持續治療48周?；€時，LDL-C平均水平為116.2 mg/dl，92.2%的患者正在服用降脂藥，82.6%的患者正在服用他汀類藥物（39.4%的患者使用高強度他汀治療），16.6%的患者單獨使用依折麥布或依折麥布聯合他汀類藥物。

主要研究終點為治療第52周時LDL-C較基線變化百分比，以及治療第50周和第52周時LDL-C的平均值。為了與既往其他PCSK9抑制劑相關試驗對齊，研究人員對改良意向人群（mITT）和符合方案的人群（PP）分析了主要研究終點：

• mITT分析結果顯示，治療第52周時，lerodalcibep組LDL-C水平較基線降幅大于安慰劑組（-56.33% vs. -0.15%，差值為-56.19%）；

   

• 治療第50周和第52周平均值，lerodalcibep組LDL-C平均降幅仍大于安慰劑組（-63.25% vs. -0.56%，差值為-62.69%）。

在ITT和PP分析中也觀察到了相似的結果。

Lerodalcibep組的各項次要研究指標均優于安慰劑組，具體而言：

• 載脂蛋白B：lerodalcibep組較基線降幅為41.6%，安慰劑組較基線增加了1.4%（差值=-42.9%，95% CI：-46.3%~-39.7%，P＜0.001）；

   

• 脂蛋白（a）：lerodalcibep組較基線降低了21.6%，安慰劑組較基線增加了11.8%（差值=-33.4%，95% CI：-38.7%~-28.0%，P＜0.001）；

   

• 血漿游離PCSK9變化：第52周時，lerodalcibep組患者血漿游離PCSK9水平較基線降低了90%以上，降幅顯著高于安慰劑組（差值=-76%，95% CI：-79.9%~-72.1%，P＜0.001）；

   

• 達到指南推薦LDL-C目標值的患者比例：lerodalcibep組中94%患者LDL-C降幅≥50%，90.9%的患者LDL-C水平低于55 mg/dl或70 mg/dl，90.2%的患者同時達到上述兩個目標，而在安慰劑組中對應的患者比例僅為19.2%、28.3%和16.0%，兩組對比差異均有統計學意義（P＜0.001）。

安全性方面，lerodalcibep組和安慰劑組分別有71.6%和68.1%的患者報告了不良事件，且多數為輕中度不良事件。

總之，這項研究表明，相較于安慰劑，lerodalcibep可顯著降低心血管疾病患者或動脈粥樣硬化性心血管疾病高風險患者LDL-C水平，安全性可控。研究支持將lerodalcibep應用于他汀最大耐受劑量治療、但LDL-C水平仍無法完全達標的高風險人群。

臨床上，PCSK9抑制劑在脂質異常疾病方面的治療已取得較大進展。據公開資料顯示，已獲批上市用于治療脂質異常的PCSK9抑制劑共有4款，已申請上市、正在接受監管審評的有3款，目前處于活躍研發狀態且已經進入臨床2~3期的共有7款。