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文章的主要作者、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心訪問(wèn)研究院 Kai Rejeski 表示，“作為臨床醫(yī)生，主要收獲是感染、感染、感染。我們需要更好地報(bào)告感染、管理和預(yù)防感染。”

CAR-T 細(xì)胞療法后，絕大多數(shù)患者死亡是由于癌癥復(fù)發(fā)。但由 Rejeski 領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員研究了非復(fù)發(fā)死亡的原因，其中高許多與 CAR-T 細(xì)胞療法的安全性問(wèn)題有關(guān)。

研究人員估計(jì)，大約 7% 的患者死于癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)以外的其他原因。薈萃分析包括來(lái)自 18 項(xiàng)臨床試驗(yàn)和 28 項(xiàng)真實(shí)世界研究的 7500 多名患者的數(shù)據(jù)。根據(jù)研究作者稱，這是到目前為止發(fā)表的關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞療法后非復(fù)發(fā)死亡的最大規(guī)模研究。

研究中有超過(guò) 5800 名患者患有大 B 細(xì)胞淋巴瘤，涉及有三種獲批的細(xì)胞療法：吉利德的 Yescarta、諾華的 Kymriah 和百時(shí)美施貴寶的 Breyanzi。此外，近 1200 名患者患有多發(fā)性骨髓瘤，涉及兩種獲批的細(xì)胞療法：百時(shí)美施貴寶的 Abecma 和強(qiáng)生/傳奇的 Carvykti。

研究人員強(qiáng)調(diào)缺乏對(duì)這些死亡的全面報(bào)告，并指出他們必須使用統(tǒng)計(jì)模型來(lái)估計(jì)非復(fù)發(fā)死亡率。Rejeski 表示，“在報(bào)告非復(fù)發(fā)死亡率方面存在明顯不足，所分析的研究中沒(méi)有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告非復(fù)發(fā)死亡率。其中一些臨床試驗(yàn)很好地報(bào)告了死亡的根本原因，但也有很多沒(méi)有報(bào)告。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，在 574 例非復(fù)發(fā)性死亡中，50.9% 歸因于感染。Dana-Farber 癌癥研究所博士后、研究的第一作者 David Cordas dos Santos 表示，“我們預(yù)計(jì)感染是非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因。但我們沒(méi)想到的是，超過(guò)一半的病例都是感染導(dǎo)致的。”

研究發(fā)現(xiàn)，在已報(bào)告病原體的感染相關(guān)死亡病例中，超過(guò)一半是由于新冠（Covid-19）導(dǎo)致的，但 David Cordas dos Santos 指出，當(dāng)研究人員觀察新冠之前和之后的非復(fù)發(fā)性死亡病例時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡率的巨大變化。他補(bǔ)充指出，另一種可能性是，臨床醫(yī)生本可以更好地管理細(xì)胞療法的副作用，但新冠感染掩蓋了這些副作用。

對(duì)于真實(shí)世界研究的分析，感染是更突出的死亡原因：導(dǎo)致 65% 的非復(fù)發(fā)死亡，即使排除新冠相關(guān)死亡，感染仍然是死亡的主要原因。

而與此同時(shí)，CAR-T 細(xì)胞特異性副作用（包括神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合癥）導(dǎo)致的非復(fù)發(fā)死亡率較低，分別為 5.2% 和 4.7%。FDA 最近放寬了這些副作用的報(bào)告要求。

非復(fù)發(fā)死亡的第二大原因是繼發(fā)性癌癥，占 7.8%。縱觀研究中的所有患者，0.59% 的患者死于繼發(fā)性癌癥，繼發(fā)性癌癥指的是與患者正在接受治療的第一種癌癥不同的癌癥。癌癥患者患上另一種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，部分原因是他們接受的一些治療可能會(huì)引發(fā)癌癥。

FDA 去年啟動(dòng)了對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法后繼發(fā)性癌癥的調(diào)查，并于今年早些時(shí)候在全部已獲批準(zhǔn)的細(xì)胞療法上添加了黑框警告。但專家表示，CAR-T 細(xì)胞療法導(dǎo)致繼發(fā)性癌癥的可能性非常低。

[1] Cordas dos Santos, D.M., Tix, T., Shouval, R. et al. A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03084-6