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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。首款腫瘤浸潤淋巴細胞療法lifileucel完成了歐盟上市申請的遞交。強生（Johnson & Johnson）與傳奇生物（Legend Biotech）公布了其聯合開發的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法Carvykti治療多發性骨髓瘤（MM）的一項3期臨床試驗的積極新數據。馴鹿生物公布了多項新動態，包括兩款CAR-T細胞療法取得了臨床新進展，以及與信達生物簽署了一系列合作協議。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ Iovance Biotherapeutics公司向歐洲藥品管理局（EMA）提交了其腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法lifileucel的上市許可申請（MAA），用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者，這些患者曾經接受過PD-1阻斷抗體，和針對BRAF V600陽性患者的靶向療法。Lifileucel在今年2月獲美國FDA加速批準用于治療晚期黑色素瘤（商品名：Amtagvi）。這是全球首款獲批的TIL療法，也是首款獲批治療實體瘤的T細胞療法，是細胞療法的又一里程碑。此次提交是繼在美國獲得FDA批準之后，lifileucel向全球監管機構遞交申請的第一步。Iovance公司計劃在2024年下半年向加拿大和英國提交lifileucel的上市申請，并在2025年向澳大利亞提交申請。

◇ 強生與傳奇生物共同宣布了3期CARTITUDE-4研究預定第二次中期分析的積極結果，該研究評估了兩者聯合開發的CAR-T細胞療法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel）與標準療法相比，用于治療復發性或經過1線治療對來那度胺（lenalidomide）耐藥的MM患者。中期分析顯示，與標準療法相比，接受Carvykti治療患者的總生存期（OS）有統計學和臨床意義上的改善。之前公布的試驗結果顯示，接受Carvykti治療患者的無進展生存期（PFS）與標準治療組相比也具有統計顯著性改善（HR=0.41，95% CI：0.30-0.56，p<0.0001）

Carvykti是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法，其CAR蛋白具有兩種靶向BCMA的單域抗體，對表達BCMA的細胞具有高親和力，在與表達BCMA的細胞結合后，CAR可促進T細胞活化、擴增，繼而清除靶細胞。該療法在今年4月獲FDA批準，用于治療復發性或難治性MM成年患者，這些患者之前曾至少接受過包括蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節劑（IMiD）的一線治療，并對來那度胺耐藥。根據新聞稿，Carvykti是獲批用于多發性骨髓瘤患者二線或以上治療的首個BCMA靶向CAR-T療法。

◇ Cartesian Therapeutics公司宣布了其在研mRNA細胞療法Descartes-08在全身性重癥肌無力（MG）患者中的2b期臨床試驗的積極頂線結果。該試驗在預定的經調整的意向治療（mITT）療效人群中實現了主要終點，71%（10/14）接受Descartes-08治療的患者在第3個月重癥肌無力復合（MGC）評分改善了5分或以上，而安慰劑組的這一比例為25%（3/12）（p=0.018）。次要終點的結果與先前報告的2a期開放標簽部分的結果一致，Descartes-08應答者在第3個月在MG嚴重程度量表上的改善顯著。截至2024年6月19日的數據，在第4個月（n=5）和第6個月（n=3）隨訪評估的患者中，這些改善得到維持或有進一步的改善。

Descartes-08是一種潛在“first-in-class"的mRNA工程化CAR-T細胞療法。它通過靶向BCMA，清除分泌自身抗體的漿細胞。與傳統基于DNA的CAR-T細胞療法相比，mRNA CAR-T細胞療法的給藥設計不需要預處理化療，而且據觀察具有可預測和可控制的藥代動力學，可以進行門診給藥，并避免了基因整合和癌癥轉化的風險。

◇ 星漢德生物（SCG Cell Therapy）宣布，美國FDA已批準其全新一代人乳頭瘤病毒（HPV）特異性T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法SCG142的1/2期IND申請。SCG142正在被開發用于治療HPV相關實體瘤患者。

SCG142是利用星漢德生物專有的GianTCR技術平臺篩選分離天然高親和力HPV特異性TCR，并與嵌合開關受體相結合的TCR-T細胞療法。和傳統TCR-T細胞療法相比，SCG142可顯著提升T細胞的增殖能力和腫瘤抑制作用，對HPV-16和HPV-52基因型相關宮頸癌等多種腫瘤具有特異性的腫瘤殺傷作用，適用于HPV導致的多種惡性腫瘤，包括宮頸癌、口咽癌、頭頸癌、陰道癌、外陰癌和陰莖癌等。在臨床前研究中，SCG142在HPV相關腫瘤模型中表現出優異的抗腫瘤活性和良好的安全性。

◇ Resolution Therapeutics公司宣布，其主要候選藥物RTX001已獲得英國藥品和健康產品管理局（MHRA）的批準，可以開始1/2期EMERALD研究，預計最早于2024年第三季度啟動。RTX001是一種工程化自體巨噬細胞療法，旨在增強對終末期肝病患者的抗纖維化和抗炎效果。該候選產品采用已知可在巨噬細胞中表達的治療基因的獨特組合，旨在增強該療法的固有再生特性，從而實現優異的療效和持久性。

◇ 馴鹿生物公布了其全人源靶向BCMA的CAR-T產品伊基奧侖賽注射液治療中樞神經系統免疫性疾病的臨床數據和單細胞多組學分析成果。該研究入組了12例水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的復發/難治性視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）受試者，入組的受試者為至少使用一種免疫抑制劑治療一年以上、但癥狀控制欠佳的患者。研究結果顯示，伊基奧侖賽注射液在NMOSD患者中展現出良好的耐受性和安全性、持久的致病性抗體清除作用以及潛在的臨床療效。具有趨化特性的CAR-T細胞可以穿透血腦屏障進入中樞，直接殺傷中樞神經系統的異常漿細胞，減少鞘內自身抗體的分泌以及免疫細胞的異常激活，從而糾正NMOSD患者中樞神經系統免疫紊亂狀態，有利于患者的中樞免疫重建。

◇ 馴鹿生物宣布其自主研發的全人源靶向GPRC5D的CAR-T產品RD118的IND申請獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）默示許可，擬用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。

據馴鹿生物新聞稿介紹，RD118是一種個體化定制、自體回輸的GPRC5D靶向基因修飾T細胞免疫治療產品，能識別和清除表達GPRC5D的惡性腫瘤細胞。RD118的靶點識別結構域開發自馴鹿生物特有的全人源單域抗體平臺，具有高親和力，高特異性及低免疫原性的優點；胞內采用4-1BB（CD137）和CD3ζ信號結構域融合。RD118在抗體篩選和結構優化方面進行了深度開發，候選分子表現出較好的體外殺傷活性和體內抑瘤能力，同時具有良好的體內擴增和存續能力，具備較強的開發潛力。 
 

———?融資、合作、M&A?——

◇ Beacon Therapeutics公司宣布已完成1.7億美元B輪融資，這些資金將用以支持其用于治療X連鎖視網膜色素變性（XLRP）的主打在研基因療法AGTC-501的持續臨床開發，并支持該公司的干性老年性黃斑變性（dAMD）項目的1/2期臨床試驗。

Beacon迄今已募集約2.9億美元資金。此輪融資之前，該公司已實現AGTC-501的多項臨床里程碑，包括在VISTA注冊性2/3期試驗中完成首例患者給藥、啟動臨床2期試驗DAWN，以及公布2期試驗SKYLINE積極的12個月中期結果。此輪融資由Forbion領投，TCGX和Advent Life Sciences參與，現有投資者Syncona Limited、Oxford Science Enterprises、牛津大學也參與其中。

◇ Waypoint Bio公司宣布獲得1450萬美元的種子輪融資。Waypoint Bio是一家致力于開發治療實體瘤的新型細胞療法的生物技術公司，其專有平臺能將空間生物學與以藥物發現為目標的集合篩選相結合，可以在體內初步篩選細胞療法的設計，同時在單細胞水平上測量數百種表型，幫助闡明哪些設計有效以及為什么有效。這種新方法能可以同時測量多種候選細胞療法在實體瘤微環境中的多面性，有助于指導治療胰腺癌等難治性疾病的細胞療法的工程化設計。

該公司由麻省理工學院（MIT）校友Xinchen Wang博士和David Phizicky博士共同創立，他們擁有互補的干濕實驗室背景，共同的愿景是利用人工智能、自動化和空間生物學建立下一代藥物發現平臺，從而影響對頑固疾病的治療。此次融資由Hummingbird Ventures領投，其他參投機構包括Recode Ventures和種子前領投方Fifty Years。

◇ 馴鹿生物與信達生物共同宣布，雙方已簽署一系列合作協議。根據協議條款，馴鹿生物將按照約定數額自信達生物獲得由兩家公司聯合開發的BCMA靶向CAR-T產品伊基奧侖賽注射液的全球市場商業化權益及知識產權許可等權益，并獨立負責和決策產品的開發、生產及銷售。同時，信達生物將按照相同數額入股馴鹿生物，成為馴鹿生物的戰略股東。