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肥胖和2型糖尿病是影響范圍極廣的疾病，雖然改變生活方式和行為有利于病情改善，但這對(duì)患者的自驅(qū)力要求很高，多數(shù)患者僅靠改變生活方式很難達(dá)到預(yù)期治療效果。過(guò)去的二十多年來(lái)，以胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑為代表的腸促胰島素激素治療，已然成為這部分患者的重要治療選擇方式，且相關(guān)研究證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑同時(shí)有益于心血管疾病（CVD）的治療。

近期，Nature Reviews Endocrinology發(fā)表一項(xiàng)以腸促胰島素為基礎(chǔ)的藥物治療最新進(jìn)展綜述，包括“GLP-1+”（“GLP-1 PLUS”，指同時(shí)針對(duì)GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素肽[GIP]、胰高血糖素[GCG]中多個(gè)靶點(diǎn)的雙重或三重受體激動(dòng)劑等，以實(shí)現(xiàn)疾病治療目標(biāo)）、第二代非肽類口服GLP-1受體激動(dòng)劑的進(jìn)展，以及待解決的問(wèn)題和未來(lái)展望。

AMG133是一種單克隆抗體偶聯(lián)物，在無(wú)2型糖尿病的肥胖人群中開(kāi)展的1期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AMG133以多次遞增劑量給藥，用藥第85天時(shí)，患者體重降低了7.2-14.5%，目前仍有待AMG133披露更多相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

據(jù)公開(kāi)資料，目前處于活躍研發(fā)狀態(tài)且進(jìn)入臨床2-3期的GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑共有9款。

GCG/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑和（或）/GIP雙重受體激動(dòng)劑，可能是通過(guò)減少食物攝入和增加能量消耗來(lái)達(dá)到減肥的目的。

Survodutide是GLP-1/GCG雙重受體激動(dòng)劑，目前正在被開(kāi)發(fā)用于治療肥胖和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）。一項(xiàng)劑量探索性雙盲安慰劑對(duì)照2期試驗(yàn)，納入了387例平均BMI為37 kg/m²的患者，在消除安慰劑效應(yīng)影響后，高劑量的survodutide（4.5 mg）可使患者在用藥46周后體重平均降低12.1%，且約50%的患者體重降低≥15%。藥物安全性方面，約有25%的患者因胃腸道反應(yīng)而停藥，但這種停藥主要發(fā)生于藥物劑量遞增期間，3期試驗(yàn)用藥劑量將有所降低，研究人員預(yù)估胃腸道反應(yīng)也會(huì)隨之減輕。

Retatrutide是GIP/GLP-1/GCG三重受體激動(dòng)劑，俗稱“3G激動(dòng)劑”。在治療肥胖和糖尿病方面，retatrutide表現(xiàn)亮眼。一項(xiàng)2期雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)中，1 mg、4 mg、8 mg和12 mg的retatrutide治療46周后，患者平均體重分別降低8.7%、17.1%、22.8%和24.2%，納入的患者基線時(shí)BMI平均為37 kg/m²。這項(xiàng)試驗(yàn)還包含了一項(xiàng)亞組研究，研究人員發(fā)現(xiàn)98例MASLD和肥胖患者在接受最高劑量用藥后，90%患者脂肪肝恢復(fù)正常。這無(wú)疑是令人感到驚喜的，因?yàn)榧s有3/4肥胖患者和1/2糖尿病患者患有MASLD，而這部分患病情進(jìn)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)均很高。SUPRASS 2試驗(yàn)中，2型糖尿病患者使用15 mg的retatrutide治療40周后，體重減輕了11.2%。安全性方面，retatrutide與其他的GLP-1受體激動(dòng)劑類似。

據(jù)公開(kāi)資料，目前處于活躍研發(fā)狀態(tài)且已經(jīng)進(jìn)入臨床2-3期的GLP-1/GCG雙重受體激動(dòng)劑共有6款，以期為患者帶來(lái)更多治療新選擇。

胰淀素是由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，并與胰島素協(xié)同分泌的一種激素。Cagrilintide是一種酰化胰淀素類似物，皮下注射，每周給藥。研究顯示，使用4.5 mg的cagrilintide 26周可使體重降低10%。

不過(guò)，cagrilintide的研發(fā)重點(diǎn)不是單藥治療，而是與司美格魯肽聯(lián)用，CagriSema是由2.4 mg cagrilintide與2.8 mg司美格魯肽組成的復(fù)方制劑，設(shè)計(jì)為每周一次，皮下注射。一項(xiàng)2期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病和肥胖患者分別接受CagriSema、2.4 mg cagrilintide與2.8 mg司美格魯肽治療32周后，平均HbA_1c分別降低2.2、0.9和1.8個(gè)百分點(diǎn)；平均體重分別降低15.6%、8.1%和5.1%。