去年11月，鐮刀型細(xì)胞貧血癥（SCD）患者迎來了首款獲批的CRISPR/Cas9基因編輯療法，名為Casgevy的基因編輯療法通過編輯BCL11A基因，上調(diào)胎兒血紅蛋白（HbF）的表達。Casgevy的批準(zhǔn)是基因編輯領(lǐng)域的重大突破，也為SCD患者帶來了潛在治愈的希望。然而大多數(shù)SCD患者需要一種服用便捷、可及性更高的治療方法。近日，諾華生物醫(yī)學(xué)研究（Novartis Biomedical Research）的科學(xué)家在頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表最新研究，描述了一種靶向WIZ的分子膠蛋白降解劑，它通過降解WIZ，也能夠上調(diào)HbF的表達，達到治療SCD的效果。《科學(xué)》發(fā)表的評論文章表示，這為開發(fā)SCD的創(chuàng)新口服療法帶來了希望。

經(jīng)過一系列化學(xué)優(yōu)化，科學(xué)家們開發(fā)出兩款選擇性WIZ分子膠蛋白降解劑dWIZ-1和dWIZ-2，在人源化小鼠和非人靈長類模型中，這兩款分子膠蛋白降解劑不但成功誘導(dǎo)HbF的表達，還具有良好的耐受性。

文章的資深作者之一，諾華生物醫(yī)學(xué)研究的前負(fù)責(zé)人Jay Bradner博士在推文中表示，這一研究代表著多個突破。這是首次發(fā)現(xiàn)WZ轉(zhuǎn)錄因子作為HbF表達的抑制因子。這也代表靶向不可成藥蛋白的又一突破，WIZ是一款沒有傳統(tǒng)小分子藥物結(jié)合口袋的轉(zhuǎn)錄因子，使用AlphaFold甚至不能預(yù)測出有效的三級結(jié)構(gòu)。研究表明，分子膠蛋白降解劑通過靶向WIZ轉(zhuǎn)錄因子的鋅指二級結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)WIZ蛋白的降解，為攻克不可成藥靶點提供了新策略。

Bradner博士同時表示，最為重要的是，對SCD患者來說，這項研究帶來了開發(fā)安全有效、可及性高的口服SCD藥物的希望。