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關于Ensifentrine

Ensifentrine（恩塞芬汀）是一款由Verona開發的靶向磷酸二酯酶-3 (PDE3)和磷酸二酯酶-4 (PDE4)的雙靶點抑制劑，對PDE3的親和度是PDE4的3440倍。作為雙重PDE3/4抑制劑，ensifentrine能夠提供支氣管擴張和抗炎雙重作用，顯著改善患者的呼吸功能和生活質量；除此以外，ensifentrine作為霧化吸入制劑，有助于避免胃腸道相關副作用。

作為COPD領域全新機制的藥物，ensifentrine的意義在于在原有的3種傳統機制的基礎上帶來額外的臨床獲益，而非擊敗傳統MOA做替代療法。FDA的獲批主要基于兩項 III 期試驗（ENHANCE-1 和 ENHANCE-2）的積極數據，這兩項試驗分別評估了ensifentrine 作為單一療法或作為長效毒蕈堿拮抗劑或長效 β 激動劑的附加藥物在40 歲至 80 歲的中重度 COPD 患者中的療效和安全性；該研究納入了50%的LAMA/LABA，以及20%的ICS背景療法，同時選擇與安慰劑做對照，結果顯示：

• 在 24 周內，COPD惡化的比率和風險降低36%-42%；

• 第 12 周，經安慰劑校正，給藥后 0 至 12 小時平均 FEV1 曲線下面積的較基線變化為87-94 毫升；

• 從統計學（ENHANCE-1）或臨床（ENHANCE-1和 ENHANCE-2）結果來看，患者生活質量顯著改善；

• 各個亞組（包括性別、年齡、吸煙狀況、COPD嚴重程度、背景藥物、吸入性皮質類固醇使用、慢性支氣管炎和地理區域）的改善情況一致。

藥物總體安全性良好，安慰劑組因副作用停藥的患者更多，Ensifentrine比安慰劑組更多的副作用包括高血壓、背痛、鼻咽炎等。

Verona計劃在本品獲批后立即上市推廣，公司保留100%美國權益，中國區已授權Nuance Pharma(優銳)，歐洲區待授權。優銳醫藥于2023年2月24日啟動ensifentrine（3mg，每日2次）治療COPD的中國III期臨床試驗，預計將于2025年2月完成。

由于ensifentrine具有較好的氣管舒張及消炎功能，其潛在空間并不僅局限于COPD，還包括其他肺功能不足的適應癥，例如哮喘、囊性纖維化(CF)、非CF支氣管擴張癥。根據SeekingAlpha預測，Ensifentrine銷售峰值約為21-36億美元/年。

關于PDE3/4抑制劑

PDE3調節氣道平滑肌中的cAMP和cGMP，從而調節支氣管張力；PDE4調節cAMP并參與炎癥細胞活化和遷移，從而調節炎癥反應和免疫細胞的活化。因此，抑制PDE3導致氣道平滑肌松弛，抑制PDE4具有抗炎作用。研究顯示，與單獨抑制PDE3或PDE4相比，雙重抑制PDE3和PDE4顯示出在支氣管擴張和抑制炎癥反應兩方面的協同或增強效應。

除ensifentrine外，TQC3721是正大天晴研發的一款PDE3/4抑制劑，2022年5月開啟了針對COPD的II期臨床；若療效積極、安全性良好，有望成為第一個上市的國產PDE3/4抑制劑。除此以外，國內恒瑞、璞正醫藥亦有產品布局。

關于COPD

COPD 是一種以氣流受限為特點的常見呼吸系統疾病，患病率高、致殘致死率高、病程且治療周期長，其三個主要癥狀是呼吸困難、慢性咳嗽和咳痰。據世衛組織預計，COPD 將在2030 年成為全世界第三位主要死因；預計2060年會有超540萬人死于COPD。

根據Frost & Sullivan 統計，2019 年全球COPD 患者基數約4.57億人，預計2024 年約5.28億人，2019-2024 CAGR 約3.0%；2019 年國內COPD 患者數量約1.04億人，預計2024 年患者基數約1.08 億人，2019-2024 CAGR 約0.7%。

根據中華醫學會《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》，國內臨床上針對COPD 治療使用的主要藥物包括支氣管舒張劑與吸入性糖皮質激素（ICS）；其中支氣管舒張劑包括β2 受體激動劑（短效SABA 或長效LABA）、抗膽堿能藥物（短效SAMA 和長效LAMA）與茶堿類藥物。臨床研究表明，不同作用機制的支氣管舒張劑聯合治療優于單一支氣管舒張劑治療這些藥物聯合治療優于單一支氣管舒張劑治療；但現有治療方案整體以緩解疾病癥狀為主，且用藥頻率高患者依從性較差。