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今天，Alnylam Pharmaceuticals公布其HELIOS-B臨床3期研究的積極頂線結果。分析顯示，其皮下注射RNAi療法Amvuttra（vutrisiran）作為單藥，可降低伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（ATTR-CM）患者因任何原因死亡或發生復發性心血管事件的風險達33%。根據此積極結果，Alnylam將使用優先審評券（PRV）向美國FDA遞交補充新藥申請（sNDA）。

HELIOS-B是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，旨在評估vutrisiran在ATTR-CM患者中減少全因死亡率和復發性心血管事件的效果和安全性（主要終點）。研究共招募了655名包含遺傳性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1：1的比例隨機接受每三個月一次25 mg的vutrisiran或安慰劑皮下注射，雙盲治療期最長達36個月。雙盲期結束后，所有符合條件的試驗患者可在開放標簽擴展期接受vutrisiran治療。

研究達到主要終點，分析顯示在雙盲期間，總體患者（n=654；HR：0.718，p=0.0118）和接受單藥治療患者（即基線時未接受ATTR-CM獲批療法tafamidis治療的患者，n=395；HR：0.672，p=0.0162）分別實現了全因死亡率和復發性心血管事件綜合指標28%和33%的降低。

研究還顯示，總體和單藥治療患者在所有次要終點均有顯著改善，包括疾病進展的關鍵指標：6分鐘步行測試（6-MWT）、堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）和第30個月時紐約心臟協會（NYHA）分級（皆p<0.025）。重要的是，使用vutrisiran治療還降低了總體患者（HR：0.645，p<0.025）和單藥治療患者（HR：0.655，p<0.05）第42個月時的全因死亡率，這是一項預定的意向性治療分析，包括來自開放標簽擴展階段最長六個月的數據。

在HELIOS-B研究中，vutrisiran顯示了令人鼓舞的安全性和耐受性，與其已知的安全特性一致。Vutrisiran和安慰劑組的不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）和導致停藥的不良事件的發生率相似。Vutrisiran組中沒有任何不良事件的發生率比安慰劑組高出3%以上。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種未被充分診斷、進展迅速、使人衰弱的致命疾病，由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）引起，這些蛋白會以淀粉樣沉積物的形式在身體包括神經、心臟和胃腸道等各個部位積聚。患者可能出現多發性神經病、心肌病或兩種疾病的表現。ATTR有兩種不同形式：遺傳性ATTR（hATTR），是由于TTR基因變異引起，影響全球約5萬人；野生型ATTR（wtATTR），不伴有TTR基因變異，影響全球約20-30萬人。

Vutrisiran是一款皮下給藥的RNAi療法，正在開發用于治療ATTR淀粉樣變性，包括hATTR和wtATTR淀粉樣變性。它通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和變體轉甲狀腺素蛋白（TTR）的產生。Vutrisiran基于Alnylam的增強穩定化學（ESC）-GalNAc偶聯遞送平臺設計，增加了效力和代謝穩定性，可能允許不頻繁的皮下注射。此前研究數據表明，每季度給予患者vutrisiran可能有助于減少組織中的沉積，促進TTR淀粉樣沉積物的清除，并有望恢復這些組織的功能。2022年6月，美國FDA批準vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治療hATTR淀粉樣變性成人患者的多發性神經病（polyneuropathy）。

目前產業界有多款針對ATTR-CM的在研療法處于臨床階段。BridgeBio Pharma已向美國FDA遞交其所研發的新一代、口服、高效TTR小分子穩定劑acoramidis的新藥申請（NDA）。此前公布的3期試驗數據顯示，acoramidis組治療期間的生存率為81%（安慰劑組為74%），該值開始接近無ATTR-CM人群的預期壽命估算（根據歷史記錄，該人群的生存率為85%）。絕對風險降低6.43%，相對風險降低25%。

阿斯利康（AstraZeneca）與Ionis Pharmaceuticals共同合作的反義寡核苷酸（ASO）療法eplontersen用于治療ATTR-CM目前處于臨床3期試驗階段，該療法在去年12月獲批用以治療TTR介導的淀粉樣變性的多發性神經病成人患者。2022年，阿斯利康與Neurimmune就一款用以治療ATTR-CM的人源化單抗NI006達成超7億美元的合作。去年公布的1期臨床試驗結果顯示，在至少10 mg/kg的劑量下，患者心臟淀粉樣蛋白沉積在12個月內顯著減少。此外，患者的N末端B型鈉尿肽原和肌鈣蛋白T的水平也有所降低，這是一種用于測量心臟壓力的和心肌細胞死亡的生物標志物。銳正基因（Accuredit）在今年5月公布其基因編輯藥物ART001用以治療ATTR患者的最新24周臨床研究數據。結果顯示，給藥后4周，高劑量組受試者外周TTR蛋白較基線即可平均下降90%以上；給藥24周后，高劑量組受試者ART001藥效穩定在90%以上，并初步顯示出一次性給藥即可獲得長期持續藥效的潛力。