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日前，Nurix Therapeutics公布其在研口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）降解劑NX-5948在1a/b期臨床試驗的積極數據。分析顯示，NX-594在復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者身上引起快速、深度的緩解，客觀緩解率（ORR）達近70%，這些患者之前曾接受大量治療并帶有BTK抑制劑耐藥突變。Nurix預計在2025年啟動NX-5948的關鍵臨床試驗。

這次所公布的數據包括劑量遞增1a期試驗中所有患者的安全性結果（n=79），以及復發或難治性CLL患者的療效結果（n=31）。患者每天口服一次NX-5948，劑量范圍為50毫克至600毫克。NX-5948在所有評估劑量下均耐受性良好，最常見的治療不良事件為紫癜/挫傷、血小板減少和中性粒細胞減少。

在可評估療效的CLL患者（n=26）中，接受所有劑量水平NX-5948治療患者的ORR達69.2%，最早在第一次腫瘤掃描（8周）時就觀察到患者出現緩解，許多患者在治療時間延長后緩解加深。截至4月17日數據截止，所有緩解仍在持續。這組CLL患者是接受過大量治療的人群，他們過往接受過中位4線治療（范圍=2-14），包括共價BTK抑制劑（96.8%）、BCL-2抑制劑（90.3%）和非共價BTK抑制劑（25.8%）。在基線時，大量患者具有與BTK抑制劑耐藥性相關的突變，包括BTK（43.3%）和PLC2G（20.0%）突變。許多患者帶有不良的預后特征，包括TP53突變（46.7%），兩例患者（6.5%）中樞神經系統（CNS）受累。無論既往治療、基線突變或CNS受累情況如何，所有人群均觀察到緩解。

此外，該公司還公布部分病例報告，其中一例患者在進入研究時患有CLL且伴有中樞神經系統受累，此前接受過3種療法，包括使用BTK抑制劑治療。在每天使用100毫克、隨后為300毫克的NX-5948治療后，患者表現出了越來越強的緩解，在36周時接近完全緩解標準，并在24周內消除了腦脊液（CSF）中的惡性腫瘤細胞。

另一份病例報告則是關于一例之前接受過11種療法的患者，其所接受的療法包括所有可用的BTK抑制劑（伊布替尼、阿卡替尼、贊布替尼和吡托替尼）。患者每天接受200毫克NX-5948治療后，第8周時出現緩解，且緩解隨著時間的推移不斷加深，并在超過6個月的隨訪期間中持續存在。

NX-5948是一種生物利用度高、可穿越血腦屏障的口服BTK小分子降解劑，目前正在進行1期臨床試驗，試驗對象為復發性或難治性B細胞惡性腫瘤患者，包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）。 

靶向蛋白降解劑是一類具有雙功能性的小分子，能有效招募E3泛素連接酶到特定的蛋白質靶標。這類藥物通過催化靶蛋白的泛素化，進而引導其進行蛋白酶體降解。其中，靶向蛋白降解嵌合體（PROTACs）融合了小分子藥物的多項優勢，如顯著的藥效和潛在的口服給藥能力，同時也集成了遺傳學療法的優點，例如能夠清除整個目標蛋白質，而不僅限于抑制其特定功能或蛋白域。 

多項近期臨床試驗的積極結果顯示，該類療法在未來具潛力改變癌癥治療范式。例如，Kymera Therapeutics日前公布其潛在“first-in-class”、STAT3靶向在研蛋白降解小分子藥物KT-333完成初步臨床概念驗證，該療法在多種血液惡性腫瘤中展示了抗腫瘤活性，包含在兩名經典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中達到完全緩解。 

上個月，Arvinas公司公布其新一代雄激素受體（AR）蛋白降解劑ARV-766讓50%前列腺癌患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平降低50%以上。而該公司的另一款在研雌激素受體（ER）靶向蛋白降解劑vepdegestrant（ARV-471）聯合CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）也在試驗中使得局部晚期或轉移性雌激素受體陽性/人表皮生長因子2陰性（ER+/HER2-）乳腺癌患者的總緩解率達41.9%，這些患者過往接受過中位4線治療。而Amphista Therapeutics公司也在今年1月公布，其在研雙功能靶向蛋白降解劑在體內實驗中展現快速、深度、高選擇性的持久蛋白降解活性。該療法可高效遞送到中樞神經系統，并有效降解多個靶點蛋白。新聞稿指出，這是首次不基于常見的E3泛素連接酶cereblon或VHL的蛋白降解劑在體內模型中展現降解活性。 

參考資料：

[1] Nurix Therapeutics Presents Positive Results from Ongoing Clinical Trial of NX-5948 in Patients with Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) at the European Hematology Association Congress (EHA2024). Retrieved June 17, 2024 from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-results-ongoing-clinical
[2] EHA2024 Presentation. Retrieved June 17, 2024 from https://ir.nurixtx.com/static-files/e77e9b9c-2e5f-4409-b819-6a5bc02dce47