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今日，Kymera Therapeutics公布其在研蛋白降解小分子藥物KT-333臨床1期試驗的更新數(shù)據(jù)。分析顯示，KT-333完成初步臨床概念驗證，在多種血液惡性腫瘤中展示了抗腫瘤活性，包含在兩名經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中達到完全緩解。

此次所公布、進行中的1期臨床試驗旨在評估KT-333在復(fù)發(fā)和/或難治性淋巴瘤、白血病和實體瘤成人患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和臨床活性。更新數(shù)據(jù)截至2024年6月3日，包括接受七個劑量水平（DLs）的47名患者，患者平均給藥9.1次。這些患者包括cHL、B細胞非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）、大顆粒淋巴細胞白血病（LGL-L）、T細胞前淋巴細胞白血病（T-PLL）、NK細胞淋巴瘤以及實體瘤患者。主要數(shù)據(jù)包含：

抗腫瘤活性評估：

cHL：在DL4水平的三名患者中，兩名達到完全緩解。這兩名緩解患者在之前至少接受過一種含免疫檢查點抑制劑以及抗體偶聯(lián)藥物Adcetris（brentuximab vedotin）的治療，并隨后進行了干細胞移植。此外，在DL6水平的另一名cHL患者中觀察到了疾病穩(wěn)定。

NK細胞淋巴瘤：在DL7水平的STAT3突變患者中達到了完全緩解。

CTCL：在DL2和DL4-6水平的九名患者中，四名達到了部分緩解，另有一名患者在DL4水平觀察到疾病穩(wěn)定。

實體瘤：在DL3-4水平的14名患者中，有四名觀察到了疾病穩(wěn)定，包括兩例頭頸部腫瘤以及膽管癌和腎細胞癌患者。

機制驗證和藥效

STAT3降解：在DL7水平，KT-333在外周血單核細胞中實現(xiàn)了高達95%的STAT3最大平均降解，并有證據(jù)表明STAT3通路受到抑制，和全血中炎癥生物標(biāo)志物的下調(diào)。特別是，在DL4水平的CTCL腫瘤活檢中，KT-333顯著降低了STAT3、pSTAT3和SOCS3的表達。

在外周血和腫瘤中均觀察到IFN-γ刺激基因特征的誘導(dǎo)：此基因特征預(yù)測患者對PD-1類藥物的敏感性。這表明患者在接受KT-333治療后腫瘤微環(huán)境中存在良好的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，并支持在實體瘤中，KT-333與PD-1靶向藥物形成新組合療法的潛力。

劑量依賴性增加：觀察到KT-333血漿暴露水平的劑量依賴性增加，達到了預(yù)測的有效水平。

安全性

KT-333耐受性良好，主要不良事件為1級和2級，包括口腔炎和疲勞。在LGL-L患者中，在DL5水平出現(xiàn)了兩例劑量限制性毒性（DLTs），分別為3級口腔炎和關(guān)節(jié)痛，在DL7水平的淋巴瘤患者中觀察到一例3級疲勞。