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6月10日，FDA外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會（PCNS）就禮來的Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）的生物制品許可申請（BLA）召開的會議結果出爐。委員會以11:0的票數一致贊同Donanemab的有效性，且一致認為其獲益大于風險，并認可試驗數據顯示的Donanemab對早期記憶喪失的患者有效。

穿過荊棘，Donanemab迎來勝利曙光

Donanemab是禮來研發的一款新一代Aβ單抗，可與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。

此次PCNS的討論，主要基于禮來 III 期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的結論。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，旨在評估Donanemab在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性。

在總體人群（n=1736）中，與安慰劑組相比，Donanemab組患者的iADRS評分和CDR-SB評分的下降速度分別減緩了22%和29%。

安全性方面，Ddonanemab組有24%患者出現淀粉樣蛋白相關影像學異常-水腫（ARIA-E），6%患者出現有癥狀的ARIA-E；Donanemab組有31.4%患者出現腦微出血和淺表鐵質沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。 

一致性的投票結果，增加了donanemab獲批上市的可能性。FDA通常在咨詢委員會召開后1-2個月做出監管決定，如果獲得批準，donanemab將成為美國市場上第二種治療AD的藥物（第一種為渤健/衛材的Leqembi）。 

值得一提的是，donanemab一路走來十分坎坷。2021年10月，禮來曾基于II 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ的結果，向FDA遞交donanemab用于早期阿爾茨海默病加速批準的上市申請，該試驗評估了donanemab 在早期癥狀性AD患者中的安全性、耐受性和有效性。不過2023 年 1 月，FDA 以患者數量不足的原因，發出了CRL。FDA稱提交臨床試驗中提供的至少 12 個月藥物暴露數據的患者數量有限，要求禮來公司提供至少100名接受了至少 12 個月的持續donanemab治療的患者的數據。 

在禮來完成了III 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ 2后，于2023年5月再次遞交上市申請，FDA原計劃在今年第一季度對該上市申請做出決定，然而由于需要深入討論 donanemab的幾個核心問題，FDA決定召開專門委員會會議。

此次一致性投票結果，是donanemab取得的又一大重磅進展，意味著donanemab 在將來的上市審批或許會有較好的前景，FDA 將于今年晚些時候做出決定。

Donanemab柳暗花明背后，Aβ蛋白假說遭質疑

AD作為一種難治的中樞神經系統疾病，已是目前照護成本最高昂、負擔最重的疾病之一。由于AD致病機理復雜，多年來，這一領域藥物研發折戟者眾多。如輝瑞的Bapineuzumab、Mitsubishi Tanabe Pharma的Encenicline、TauRx的TRx0237、默沙東的Verubecestat等產品均折戟于此。 

直到2021年，渤健的Aducanumab被FDA加速批準上市，但后因有效性及安全性相關問題商業化失敗。2023年1月，渤健/衛材的Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi）獲FDA加速批準上市，打破了AD領域長達十幾年的沉寂。 

未來，若Donanemab順利獲得批準，其將與Lecanemab形成直接的市場競爭態勢。值得一提的是，兩款產品均屬于Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說流派，這是目前AD領域的主流理論，其認為AD的形成過程為：淀粉樣前體蛋白（APP）經酶異常切割形成Aβ，Aβ過量產生或清除不足，則聚集形成寡聚體，寡聚體進一步發展為原纖維，最終形成淀粉樣斑塊，該斑塊具有一定毒性，影響神經細胞正常功能，最終致使AD形成。 

Aβ假說雖是AD領域的主流理論，但也一直遭受質疑。就在6月5日，Science 發布重磅新聞：阿爾茲海默病發病機制領域的奠基性研究涉嫌圖像造假。這一調查經歷兩年后，論文通訊作者終于承認論文圖像涉嫌造假，并同意撤稿，目前該研究已被引用近 2500 次，是目前撤稿前被引用最高的論文，可以說這篇奠基性論文將大部分AD的研究引向這一方向。 

具體來說，論文中介紹了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，與其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相對較大。研究人員分離了Aβ*56并將其注射到健康小鼠體內，之后，健康小鼠回憶簡單、以前學過的信息的能力急劇下降。 

這一發現讓科學界沸騰不已，這是首次將Aβ蛋白中的某項物質直接與AD聯系起來。然而不少業界大咖在嘗試在人體中尋找Aβ*56時，大都失敗了。反復的失敗，讓科學家開始質疑這篇論文的真實性。2022年7月，science雜志發表了一篇調查報告，直指該研究涉嫌造假。報告提及，研究者在論文中發現了明顯被修改或重復的圖像。

然而直到今年，該研究通訊作者才承認論文圖片造假事實。多年來，它究竟影響了多少人相信和投入 β 淀粉樣蛋白斑塊研究，不得而知。

不過也有人指出，Aβ*56只是Aβ蛋白中的一種，不能因Aβ*56研究造假而全盤否定Aβ假說。而且兩款Aβ機制藥物的臨床試驗成功起碼部分地支持了Aβ假說。

據世界衛生組織《2023年世界社會報告》數據顯示，截至2018年全球約3310萬人患有阿爾茨海默癥，2050年這一數字將增至2.42億。然而1998-2017 年，AD藥物的研發成功率僅有2.7%。 

強勁的臨床需求與"貧瘠"的獲批藥物形成強烈反差，因此不少藥企在這一大藍海賽道前赴后繼。聚焦國內，先聲藥業、恒瑞醫藥、喜鵲醫藥、康緣藥業等均有布局，未來誰將研發出開創性的藥物，阿爾茨海默病市場在等一個答案。 

參考來源：

1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system#event-materials.

2.AAIC 2023 - Acumen's new amyloid approach impresses，Evaluate Vantage

AAIC 2023 News Highlights，AAIC.