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從增殖角度來看，癌細胞是一個不受束縛的存在，它的生長和擴增速度已經遠超正常細胞，因此也會形成體積不斷變大的腫瘤。但癌細胞再強，仍然需要依賴眾多正常的細胞生理過程來支持生長，而阻斷這些過程涉及的蛋白質則有望抑制腫瘤發展。

當然，這種阻斷策略必須具備腫瘤特異性，而不能在健康細胞中發揮作用，否則會導致嚴重的副作用，這是傳統小分子抑制劑容易產生的問題。在Nature Chemical Biology雜志的一篇新論文中，來自洛桑聯邦理工學院的科學家找到了一種解決辦法，他們創建出的模塊化藥物平臺，可以用于構建抗體-非天然多肽抑制劑偶聯體（APIC），即通過將抑制劑與靶向定位腫瘤的抗體結合，以此精準地在癌細胞中發揮作用。

在各類被癌細胞所“劫持”的蛋白質中，蛋白酶、激酶是非常大的一個種類，這些酶參與了健康細胞眾多生理過程，因此也給腫瘤特異性靶向帶來了挑戰性。新研究關注了一個名為半胱氨酸組織蛋白酶的家族，該蛋白酶在細胞內部能夠調節蛋白質分解代謝，而在細胞外則可以幫助基質重塑。過往研究顯示，腫瘤也喜愛提升這類組織蛋白酶的水平，幫助改變微環境相互作用來促進生長和轉移。因此，這也讓半胱氨酸組織蛋白酶成為了潛在的抗癌靶點。

在APIC構建過程中，作者首先嘗試對非天然多肽（NNPI）部分進行了修飾和打造，他們讓多肽序列上包含了名為邁克爾受體（Michael acceptor）的化學組成部分。邁克爾受體可以與組織蛋白酶活性位點的半胱氨酸殘基發生相互作用，這樣形成的穩定連接可以像開關一樣關閉蛋白酶的活性功能。

作者還額外根據不同的組織蛋白酶亞型對多肽序列進行了微調，主要通過調整多肽序列的個別氨基酸，來讓多肽對不同的組織蛋白酶發揮最好的特異性結合能力?；诤Y選過程，作者分別構建了針對組織蛋白酶S（CTSS），組織蛋白酶B（CTSB），組織蛋白酶K（CTSK），組織蛋白酶L（CTSL）的NNPI。

接下來，研究就能根據不同的需求進行抗體搭配了，比如他們發現CTSS往往是B細胞淋巴瘤中的驅動因素，因此就將針對CTSS的多肽與B細胞淋巴瘤特異性的CD22抗體、CD79抗體進行偶聯。同理，CTSB活性在乳腺癌細胞中過高，因此就讓針對CTSB的多肽與乳腺癌特異性的HER2抗體進行偶聯，這種搭配可以在平臺進行任意組合，構建出多樣的APIC對不同癌癥類型發揮作用。

根據測試結果，APIC可以在腫瘤中引起抗腫瘤免疫反應，比如改變癌細胞的抗原呈遞過程，增加它們被毒性T細胞的識別可能性。在癌細胞與T細胞共培養情況下，APIC可以加速T細胞增殖，以及癌細胞的死亡。

而在腫瘤小鼠實驗中，作者發現APIC在注射入體內48小時后，會特異性地出現在腫瘤區域，其他器官則檢測不到APIC。而腫瘤中會浸潤更多的細胞毒性T細胞，并且腫瘤生長受到抑制的同時不會對小鼠產生明顯的副作用，這也說明APIC可以特異性針對癌細胞起效。

研究團隊指出，APIC不僅可以根據癌癥類型隨時調整，也可以與其他療法搭配使用，這可能會改變癌癥治療格局。目前，他們正計劃推動相關臨床試驗，相信在未來APIC能成為一種新的抗癌療法，讓更多患者受益。

參考資料：
[1] Aaron Petruzzella et al, Antibody–peptide conjugates deliver covalent inhibitors blocking oncogenic cathepsins, Nature Chemical Biology (2024). DOI: 10.1038/s41589-024-01627-z